Mycophenolsyre CAS 24280-93-1

Mycophenolsyreer en bioaktiv forbindelse, der kan bruges i medicin efter esterificering. Det spiller en nøglerolle i de novo purinsyntesevejen som en ikke-kompetitiv reversibel inhibitor af inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH). Oprindeligt udviklet som et prækursorlægemiddel til mycophenolatmofetil for at forbedre dets orale biotilgængelighed. Mycophenolatmofetil, nu almindeligvis kendt som Mycophenolatmofetil (MMF), er en esterform af mycophenolatmofetil og har været meget udbredt i klinisk praksis.

Anvendelsen inden for organtransplantation er en af ​​dens vigtigste anvendelser. Efter organtransplantation kan fremmede organer, der ikke tilhører det oprindelige væv i den menneskelige krop, stimulere immunsystemet og forårsage lokal betændelse, hvilket fører til afstødningsreaktioner. Ved at hæmme spredningen og aktiviteten af ​​T- og B-celler reduceres immunsystemets angreb, hvilket effektivt forhindrer afstødningsreaktioner.

(2) Hjerte-, lunge-, lever- og andre organtransplantationer: Ud over nyretransplantation bruges det også i vid udstrækning til postoperativ immunsuppressiv terapi af hjerte, lunge, lever og andre organer. Det kan også reducere afstødningsreaktioner og forbedre overlevelsesraten for transplanterede organer. Ikke kun kan det bruges til immunsuppressiv terapi efter organtransplantation, men det kan også bruges til at behandle forskellige autoimmune sygdomme. Disse sygdomme manifesterer sig typisk som kroniske sygdomme, der kræver langvarig-behandling og behandling.

(2) Sjogrens syndrom: Sjogrens syndrom er en kronisk inflammatorisk autoimmun sygdom, der hovedsageligt involverer eksokrine kirtler, især spyt- og tårekirtler. Det kan effektivt forbedre ubehagelige symptomer såsom tør mund og øjne hos patienter ved at undertrykke immunsystemets unormale angreb på eksokrine kirtler og reducere kirtelbetændelse og irreversibel skade.

(3) Reumatoid arthritis: Det kan også bruges som en adjuverende behandling af leddegigt, en kronisk autoimmun sygdom karakteriseret ved ledbetændelse. Det forbedrer patienternes livskvalitet ved specifikt at hæmme den unormale spredning og aktivitet af T- og B-celler og derved reducere ledbetændelse, hævelse og vævsskade og forsinke udviklingen af ​​ledlæsioner.

(4) Andre autoimmune sygdomme: Ud over de ovennævnte-sygdomme kan den også bruges til at behandle forskellige andre autoimmune sygdomme, såsom pemphigus vulgaris, refraktær systemisk lupus erythematosus, immunoglobulin A nefropati, vaskulitis i små kar og psoriasis. Behandlingen af ​​disse kroniske autoimmune sygdomme kræver sædvanligvis langvarig-regelmæssig medicin, og tæt overvågning af patientens tilstandsændringer og mulige bivirkninger er nødvendig i behandlingsperioden for at justere doseringen i tide. Ud over immunsuppressive virkninger har det også bredspektrede-effekter såsom antiviral, svampedræbende, antibakteriel virkning. Disse egenskaber gør det potentielt værdifuldt til behandling af forskellige sygdomme.

(2) Antifungal effekt: Det har også en vis hæmmende virkning på nogle patogene svampe og kan bruges til at hjælpe med behandlingen af ​​infektioner forårsaget af disse svampe. Det skal dog bemærkes, at dets antifungale aktivitet er relativt svag, og det skal normalt kombineres med andre højeffektive antifungale lægemidler for at opnå den ønskede terapeutiske effekt.

(3) Antibakteriel virkning: Det har også en vis hæmmende virkning på et lille antal specifikke bakterier, men dets antibakterielle spektrum er relativt snævert, og det er ikke effektivt mod de fleste almindelige patogene bakterier. Derfor, i den kliniske behandling af bakterielle infektioner, bruges det normalt som et adjuverende terapilægemiddel for at hjælpe med at forbedre den terapeutiske virkning.

(4) Anti-kræfteffekt: I de senere år har relevant forskning fundet ud af, at det har potentiel anvendelsesværdi i behandlingen af ​​visse typer tumorer. Det udøver anti-kræfteffekter ved specifikt at hæmme den unormale spredning og aktivitet af tumorceller og inducere apoptose af tumorceller. Med hensyn til dets specifikke anvendelsesområde, optimale dosering og faktiske terapeutiske effekt i tumorbehandling er der stadig behov for yderligere-dybdegående forskning og klinisk udforskning.

Absorbere

Metabolisere

MPA metaboliseres af uridin diphosphat glucosyltransferase (UGT) til inaktivt mycophenolat glucuronid (MPAG). Leveren er det mest aktive organ for UGT og hovedstedet for MPA-metabolisme.

Bullingham et al. fandt, at inden for 1 time efter medicinering var plasmakoncentrationen af ​​MPAG samtidig lavere end MPA-koncentrationen, men senere var den flere gange højere. Den gennemsnitlige MPAGt1/2 svarer til MPA, mens den totale MPAGAUC er fire til fem gange højere end MPA, og tilsvarende er dens gennemsnitlige plasmaclearance rate fire til fem gange lavere end MPA.

I slutningen af ​​1990'erne, Shipkova et al. isolerede to andre metabolitter af MPA fra transplantationsmodtageres blod: mycophenlic acid acyl gluconic acid (AcMPAG) og mycophenlic acid phenyl gluconic acid (MPAG1s). MPAG1'er har ingen hæmmende virkning på IMPDH og deltager ikke i immunresponser; In vitro eksperimenter har vist, at AcMPAG kan hæmme rekombinant human type II IMPDH (rh IMPDH-II) og undertrykke lymfocytproliferation (3,4). På den anden side kan AcMPAG kovalent binde til plasmaproteiner og andre makromolekyler, hvilket anses for at være deres immun- og toksiske mekanisme.

Enterohepatisk kredsløb

Multilægemiddelresistensassocieret protein 2 (MRP2) udtrykkes på overfladen af ​​leverceller, og dets funktion er at udskille endogene konjugater og lægemiddelmetabolitter i galde. Kobayashi et al. bekræftet, at galdeudskillelsen af ​​MPAG er afhængig af MRP2 for at fuldføre. Fri MPA (fMPA) er også et substrat for MRP2, men det ser ud til, at MRP2 foretrækker MPAG frem for MPA. Når galde kommer ind i tyndtarmen, nedbrydes MPAG til MPA under påvirkning af mikroorganismer og reabsorberes i det systemiske kredsløb.

Denne proces er kendt som den enterohepatiske cirkulation (EHC) af MPA, som viser en anden top (mindre end den første top), der vises 6-12 timer efter administration på lægemiddeltidskurven. Det er blevet bekræftet, at EHC kan øge MPA-AUC med et gennemsnit på 37%. Forskning har vist, at MPAEHC-effekten signifikant påvirker in vivo-metabolismen af ​​MMF. Faktorer, der påvirker galdesekretion og -udskillelse i kroppen, såsom colitis, diarré og antibiotika, kan ændre tarmens absorptionsfunktion og/eller antallet af tarmmikrobiota, som alle kan forårsage betydelige ændringer i in vivo-metabolismen af ​​MMF.

Eliminer

MPAG udskilles og udskilles i urinen gennem nyretubuli. Oral administration af radioaktivt mærket MMF kan genvinde den administrerede dosis fuldstændigt, hvor 93 % forekommer i urin og 6 % i fæces. Det meste udskilles i urinen i form af MPAG, og meget små mængder udskilles i urinen i form af MPA.

Shaw et al. mener, at tre faktorer regulerer MPA-clearance rate: (1) UGT i leveren og mave-tarmkanalen; (2)MPA-EHC; (3) MPA dissociationsgrad. Faktorer, der kan forårsage betydelige ændringer i MPA-clearance-hastigheden eller er relateret til det, omfatter akut eller kronisk nyreinsufficiens, samtidige immunsuppressiva såsom CsA og kortikosteroider og tid efter transplantation. En anden mulig faktor er raceforskelle.

Gratis MPA

Bindingshastigheden påMycophenolsyretil albumin er omkring 97 %, og stabile transplanterede patienters fMPA udgør 1-3 % af den samlede MPA. Inhiberingen af ​​IMPDH og inhiberingen af ​​mitogenstimuleret lymfocytproliferation afhænger af koncentrationen af ​​fMPA. Egenskaberne ved binding til albumin og patientfaktorer kan signifikant ændre fMPA og fMPA AUC.

Shaw et al. mener, at måling af fri MPA-koncentration og total MPA-koncentration kan hjælpe med at måle MPA-eksponering, og følgende faktorer kan signifikant reducere bindingshastigheden af ​​MPA til albumin: (1) patienter med tidlig nyredysfunktion efter nyretransplantation; (2) Patienter med kronisk nyresvigt; (3) Tidlige postoperative patienter efter levertransplantation; (4) Patienter med lavt albumin og/eller højt bilirubin. I en undersøgelse af pædiatrisk nyretransplantation blev det fundet, at fMPA AUC er en vigtig faktor, der forårsager MMF-relaterede bivirkninger, med en øget risiko for leukopeni eller infektion, når dosis er større end 0,4 mg/L.

Mycophenolsyre (MPA) er et naturligt produkt med betydelig farmakologisk aktivitet, oprindeligt isoleret fra svampe. Som et immunsuppressivt middel anvendes det i vid udstrækning i antiafstødningsterapi efter organtransplantation, og det udviser også forskellige biologiske aktiviteter såsom antivirale, anti-tumor- og anti-inflammatoriske virkninger. Opdagelsen af ​​MPA kan spores tilbage til slutningen af ​​det 19. århundrede, hvor videnskabsmænd begyndte at studere svampes metabolitter. I 1893 isolerede den italienske videnskabsmand Bartolomeo Gosio første gang et stof med antibakteriel aktivitet fra dyrkningsmediet af Penicillium-svampe, mens han studerede det.

Gosio opdagede, at stoffet kunne hæmme væksten af ​​Bacillus anthracis, men på grund af begrænsninger i analytiske teknikker på det tidspunkt, var han ikke i stand til fuldt ud at identificere dets kemiske struktur. Dette stof blev senere bekræftet for at være MPA, men på grund af at Gosios forskning ikke er bredt udbredt, anses de sande opdagere af MPA normalt for at være senere forskere. I begyndelsen af ​​det 20. århundrede, med udviklingen af ​​mikrobiologi og organisk kemi, begyndte videnskabsmænd systematisk at studere svampemetabolitter.

I 1913 isolerede amerikanske videnskabsmænd Alsberg og Black et surt stof fra dyrkningsmediet af Penicillium stolonifera og kaldte det "mycophenolsyre", hvilket betyder "phenolsyre produceret af svampe". De har foreløbigt beskrevet dets antibakterielle egenskaber, men deres præcise struktur er endnu ikke fastlagt. Den kemiske strukturidentifikation af MPA har gennemgået en lang proces. I 1940'erne og 1950'erne, med udviklingen af ​​kromatografisk teknologi og spektroskopisk analyse (såsom ultraviolet, infrarød og kernemagnetisk resonans), var videnskabsmænd i stand til mere præcist at analysere strukturerne af komplekse naturprodukter.