Human IGF-I CAS 67763-96-6

Molekylær mekanisme for insulinresistens (hIGF-I interventionsmål)

Insulinresistens (IR) er det almindelige patologiske grundlag for metabolisk syndrom, type 2-diabetes, fedme og fedtlever. Kernemekanismen er:

Lipotoksicitet: forhøjet FFA → muskel-/leverlipidaflejring → IRS1/2 serin-phosphorylering → nedsat insulinsignalering;

Inflammatorisk stress: fedme → betændelse i fedtvæv → forhøjelse af TNF - og IL-6 → hæmning af insulinsignalering;

Post-receptor-defekter: nedsat IR-ekspression, utilstrækkelig tyrosin-phosphorylering og svækket GLUT4-translokation.

Multi target-mekanisme af hIGF-I forbedrer IR

Bypass IR og aktiver direkte metaboliske signaler (receptorerstatningseffekt)

Mekanisme: hIGF-I aktiverer PI3K/Akt direkte gennem IGF-1R/heterozygote receptorer uden at være afhængig af IR-funktion; I tilfælde af svær IR-resistens (såsom sent stadium af type 2-diabetes), bibeholdes IGF-1R-signalvejen, som kan kompensere insulinfunktionen;

Eksperimentelt bevis: Hos IR-knockout-mus (IR ⁻/⁻) er insulin fuldstændig ineffektiv, men hIGF-Jeg kan stadig reducere blodsukkeret og fremme glukoseoptagelsen, hvilket viser dets metaboliske virkninger uafhængigt af IR.

Reducer lipidtoksicitet (FFA-reduktion, lipiddepositionsreduktion)

Anti-lipolyse → FFA-frigivelse reduceret med 60 % -80 % → muskel/lever-lipidaflejring reduceret → IRS1/2 serin-phosphorylering reduceret, tyrosin-phosphorylering genoprettet → reparation af insulinsignalering;

Forbedret fedtsyreoxidation → Accelereret muskelfedtclearance → Forbedret lipotoksicitet → Øget insulinfølsomhed.

Anti-inflammatorisk og antioxidant (reducerer inflammatorisk stress)

Hæmning af inflammatoriske faktorer: Reducer ekspressionen af ​​TNF - og IL-6 i fedtvæv og sænk hæmningen af ​​insulinsignalering ved inflammation;

Antioxidantstress: aktiverer Nrf2-vejen, øger ekspressionen af ​​SOD og glutathion, reducerer ROS-generering og beskytter beta-celler og insulinsignalveje.

Forbedre fedtfordelingen (reducer visceralt fedt)

Fremme subkutan fedtsyntese, hæm visceral fedtproliferation → reducer visceralt fedtområde med 20% -30% → reducer inflammation, mindsk lipotoksicitet og øge insulinfølsomheden.

Kliniske effekter: Forbedring af insulinresistensrelaterede sygdomme

Type 2-diabetes: efter 12 ugers behandling med rhIGF - I (50 – 80 μg/kg/dag), steg insulinfølsomheden med 40 % – 60 %, HbA1c faldt med 0,8 % – 1,2 %, og insulindoseringen faldt med 20 % – 30 %;

Metabolisk syndrom: taljeomkreds reduceret med 3-5 cm, blodtryk faldt med 5-8 mmHg, TG faldt med 30%, HDL steg med 15%;

Fedme: Vægttab på 3% -5%, visceralt fedtreduktion på 25%, forbedring af abdominal fedme.

Type 2-diabetes (T2DM): Reducer blodsukkeret, forbedre modstanden og beskytte betacellerne

Sænkning af blodsukker: fremme af muskelglukoseoptagelse, hæmning af levergluconeogenese og reduktion af hepatisk glukoseproduktion;

Forbedring af resistens: reducerer lipotoksicitet, anti-inflammatorisk, reparerer insulinsignalering;

Beskyttelse af betaceller: hæmning af apoptose, fremme af spredning og opretholdelse af insulinreserver.

Gældende population: T2DM-patienter med svær insulinresistens, store blodsukkerudsving, høj insulindosis og komorbiditet af fedme/fedtlever;

Effekt: Efter 6 måneders rhIGF-I kombineret med insulinbehandling faldt HbA1c fra 8,5 % til 7,2 %, insulindosis faldt med 25 %, og forekomsten af ​​hypoglykæmi faldt med 50 %;

Fordele: Ingen vægtøgning, forbedrede blodlipider, kardiovaskulær beskyttelse, overlegen i forhold til traditionelle hypoglykæmiske lægemidler.

Type 1-diabetes (T1DM): reducerer blodsukkerudsving, forbedrer blodlipider og beskytter blodkar

T1DM-patienter har absolut insulinmangel, nedsatte IGF-I-niveauer, lipidmetabolismeforstyrrelser og en høj risiko for vaskulære komplikationer;

HIGF-I hjælper med at sænke blodsukkeret, reducere insulindosis, forbedre blodlipider, beskytte vaskulært endotel og forsinke komplikationer.

Kombinationen af ​​rhIGF-I og insulinbehandling for T1DM resulterede i et 30 % fald i blodsukkerstandardafvigelsen, et 0,5 % -0,8 % fald i HbA1c, et 25 % fald i TG, en 12 % stigning i HDL og en forsinket progression af retinale læsioner.

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD): reducerer leverfedt, forbedrer inflammation og forsinker fibrose

Hæmmer leverlipidsyntese, fremmer fedtsyreoxidation, reducerer FFA-optagelse → mindsker leverlipidaflejring;

Anti-inflammatoriske og antioxidante egenskaber, hæmning af hepatisk stellatcelleaktivering → forbedring af hepatitis og fibrose.

RhIGF-I-behandling til NAFLD-patienter i 12 måneder resulterede i en 35 % reduktion i leverfedtindhold, en 40 % reduktion i ALT/AST og en forbedring af leverfibrosestadieinddelingen.

Fedme og metabolisk syndrom: vægttab, forbedring af abdominal fedme, regulering af blodlipider og blodtryk

Hæm visceralt fedt, fremme subkutant fedt, reducere lipotoksicitet, forbedre insulinresistens og anti-inflammatorisk.

Efter 6 måneders rhIGF-I-behandling oplevede patienter med metabolisk syndrom et vægttab på 4,2 kg, reduktion af taljeomkredsen på 4,5 cm, blodtryksreduktion på 6/4 mmHg, TG-reduktion på 32 % og HDL-stigning på 14 %.

Træningsinduceret hIGF-I: Natural Muscle Enhancement Signal Driven by Mechanical Tension

Modstandstræning (styrketræning) og høj-intervaltræning (HIIT) inducerer en stor mængde lokal hIGF-I-syntese i skeletmuskler gennem mekanisk spænding, muskelmikroskade og metabolisk stress, som er de endogene kernemekanismer til at øge muskelmassen og forbedre den fysiske kondition under træning.

Mekanisk spænding (core-trigger): Muskelspænding/kompression genereret af træning med høj belastningsmodstand (såsom squats og bænkpres) aktiverer IGF1-gentransskription gennem integrin FAK-ERK-vejen, og lokale hIGF-I-koncentrationstoppe 24-48 timer efter træning, hypertrofi-aktivering og muskelfiberaktivering;

Træningsintensitetsspecificitet: hIGF-I-niveauerne induceret af ekstrem belastning (5-10 udstødninger) er 2-3 gange højere end dem, der induceres af moderat belastning (15-20 udstødninger); Excentrisk kontraktion (såsom squats og bænkpres) inducerer mere hIGF-I og har en mere signifikant muskelopbyggende effekt end centripetal kontraktion;

Individuelle forskelle: Personer, der er unge, har høje testosteronniveauer og har mere muskelmasse, har tendens til at have en større stigning i hIGF-I-niveauer efter træning; Ældre, stillesiddende og overvægtige personer har forsinket hIGF-I-respons og dårlige muskelopbygningseffekter.

Den synergistiske effekt af hIGF-I og træningsmuskelopbygning: forstærker træningseffekten

Eksogent tilskud af rhIGF-I (eller langtidsvirkende-analoger såsom IGF-I LR3) i kombination med modstandstræning kan forstærke muskelopbyggende effekter, accelerere restitutionen og forbedre den fysiske kondition, især velegnet til muskelflaskehalsperioder, ældres kondition og forbedring af fysisk kondition.

Forstørrende muskelopbyggende effekt: Forøgelsen i muskelmasse i øvelse+rhIGF-I-gruppen var 1,5-2 gange større end i den rene træningsgruppe, med en mere signifikant stigning i muskelfiberdiameter og hurtigere forbedring af styrke;

Restitutionsacceleration: rhIGF-I fremmer reparation af mikroskader, reducerer inflammation, lindrer forsinket muskelømhed (DOMS), forkorter restitutionstiden og øger træningsfrekvensen;

Forbedring af fysisk kondition: rhIGF-I øger andelen af ​​type II hurtige muskelfibre, øger eksplosiv kraft, øger udholdenhed og reducerer træthed, velegnet til atleter i styrke-, hastigheds- og udholdenhedsbegivenheder.

Langtidsvirkende analoger (IGF-I LR3, DES): kliniske og træningsapplikationer

Naturlig hIGF-Jeg har en kort-halveringstid (12-15 timer) og kræver hyppige injektioner; Langtidsvirkende analoger (IGF-I LR3, IGF-I DES) forlænger halveringstiden og øger lokal aktivitet gennem strukturel modifikation og er meget udbredt i klinisk behandling og træning af muskelopbygning.

IGF-I LR3 (Long R3 IGF-I): N-terminal deletion af 3 aminosyrer+Arg-substitution for Glu, halveringstid forlænget til 20-30 timer, reduceret bindingsaffinitet med IGFBP-3, øget fri aktiv form, stærk systemisk effekt, brugt til sarkopeni, muskel-, muskel-, muskel- og muskelvævsdannelse;

IGF-I DES (1-3 IGF-I): N-terminal deletion af 3 aminosyrer, halveringstid på ca.