Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en af de mest erfarne producenter og leverandører af palonosetron hcl cas 135729-62-3 i Kina. Velkommen til engros bulk højkvalitets palonosetron hcl cas 135729-62-3 til salg her fra vores fabrik. God service og rimelige priser er til rådighed.
Palonosetron hcler en meget selektiv og potent anden-generations 5-HT₃-receptorantagonist. Dets unikke isoquinolinringsystem og thiazolskelet i molekylstrukturen giver det en kinetisk fordel i forhold til den første-generationsmedicin. Dette lægemiddel binder sig til 5-HT₃-receptoren med høj affinitet gennem en allosterisk reguleringsmekanisme, der ikke kun blokerer excitationstransmissionen af perifere vagale nerveterminaler, men endnu vigtigere, det kan direkte hæmme receptoraktiveringen af opkastningscentret i medulla oblongata, hvorved der opnås centralt antiemetisk kontrol på både det centrale og peripale niveau. Dets vigtigste karakteristika er den negative synergieffekt -, når lægemidlet binder til en receptorunderenhed, inducerer det en ændring i hele receptorkonformationen, hvilket signifikant reducerer andre agonisters bindingsevne til tilstødende steder. Denne "occupation lock out"-mekanisme sikrer en vedvarende og stabil antiemetisk effekt. Sammenlignet med kort{13}}virkende lægemidler såsom ondansetron, har palonosetron en eliminationshalveringstid på ca. 40 timer i kroppen, og det har potentielle krydshæmmende virkninger på NK-1 neurale vej medieret af P-substans. Dette gør dens forebyggende effekt på kemoterapi-induceret forsinket opkastning særlig fremtrædende. En enkelt 0,25 mg intravenøs administration kan kontinuerligt udøve blokerende virkning i hele risikoperioden (akutte og forsinkede faser), og denne fremragende integration af farmakodynamik og farmakokinetik etablerer dens uerstattelige hjørnestensposition i stærkt emetogene kemoterapiregimer.
|
|
|
|
Kemisk formel |
C19H25ClN2O |
|
Præcis masse |
332 |
|
Molekylvægt |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Elementær analyse |
C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81 |
Palonosetron HCl, som en meget specifik 5-HT3 (5-hydroxytryptamin 3)-receptorantagonist, har vist fremragende effektivitet på det medicinske område, især i behandlingen af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV). Dens molekylære struktur er genialt designet til at binde tæt og blokere 5-HT3-receptorer. Denne stærke affinitet sikrer, at lægemidlet effektivt kan hæmme opkastningsrefleksen medieret af 5-HT (5-hydroxytryptamin), samtidig med at man undgår unødvendige interaktioner med ikke-målreceptorer. Derfor har den næsten ingen affinitet til andre receptortyper eller viser kun ekstrem lav affinitet, hvilket i høj grad reducerer risikoen for bivirkninger.
5-HT3-receptorer spiller en afgørende rolle i den menneskelige krop, hovedsageligt fordelt i nøgleområder i nervesystemet, der er ansvarlige for at regulere opkastningsrefleksen, herunder opkastningscentret i medulla oblongata og kemoreceptorzonen, såvel som de perifere vagusnerveender. Disse områder er afgørende for at opretholde normale fysiologiske funktioner, men de er også de vigtigste virkningssteder for kemoterapi-induceret kvalme og opkastning.
Når kemoterapimidler kommer ind i kroppen, stimulerer de chromaffinceller i tyndtarmen til at frigive store mængder 5-HT. Disse frigivne 5-HT'er binder sig efterfølgende til 5-HT3-receptorer placeret på de afferente fibre i vagusnerven, hvilket aktiverer en række komplekse neurofysiologiske reaktioner, hvilket i sidste ende fører til forekomsten af opkastningsrefleksen. Denne proces medfører ikke kun stort ubehag for patienter, men kan også påvirke kemoterapiens overholdelse og effektivitet.
Palonosetronhydrochlorid kan gennem sin potente og selektive 5-HT3-receptorantagonisme effektivt forhindre bindingen af 5-HT til disse receptorer og derved hæmme initieringen og vedligeholdelsen af opkastningsrefleksen, hvilket giver effektiv antiemetisk beskyttelse til patienter, der gennemgår kemoterapi. På grund af dets lave bivirkninger kan palonosetronhydrochlorid desuden også hjælpe med at forbedre patienternes livskvalitet, hvilket gør dem i stand til at gennemføre kemoterapiforløb mere smidigt.
Syntesemetoder
Rute 1
Det er en kort introduktion til syntesen af palonosetronhydrochlorid ud fra 1,8-naphthalendicarboxylsyreanhydrid som udgangsmateriale.
1,8-naphthalendicarboxylsyreanhydrid+H2→ 1,8-naphthalendicarboxylsyre
1,8-naphthalendicarboxylsyreanhydrid reagerer først med fortyndet saltsyre i en blandet opløsning af ethanolvand (v/v=3:2). Efter tilsætning af en passende mængde palladium (Pd/C)-katalysator og dispergering af den på carbon, udføres en hydrogeneringsreaktion for at opnå den tilsvarende 1,8-naphthalendicarboxylsyre (NPA). Dette trin er hovedsageligt rettet mod at reducere carbonylgruppen af anhydrider til carbonylgruppen af aldehyder.
C12H8O4+ NH3→ 1,8-naphthyleddikesyre
Opløs NPA opnået i trin 1 i en blandet opløsning af ammoniakvand/isopropanol og reager under højt tryk for at opnå den tilsvarende aminosyre (NAP). Styringen af reaktionstemperatur og tid har en væsentlig indflydelse på udbyttet og produktsystemet.
1,8-naphthyleddikesyre+SOCl2→ 1,8-naphthylacetylchlorid
Reager NAP opnået i trin 2 med chlorsulfit (SOCl2) til opnåelse af det tilsvarende sulfonylchloridkompleks. Under denne proces bør vand undgås i at komme ind i reaktionssystemet for at undgå at påvirke reaktionen.
1,8-naphthylacetylchlorid+C6H5CH=CH2→ phenylmethylen N-sulfonyl-N - (1-naphthyl)formamid
Sulfonylchloridet opnået i trin 3 kondenseres med phenylethylen for at opnå den tilsvarende phenylmethylen N-sulfonyl-N - (1-naphthyl)formamidforbindelse.
Phenylmethylen N-sulfonyl-N - (1-naphthyl)formamid+NaOH → C19H25ClN2O
Forbindelsen opnået i trin 4 omsættes med natriumhydroxid (NaOH) for at gennemgå nukleofile additions- og interne acyleringsreaktioner for at opnå palonosetronhydrochlorid.
Rute 2
Det er at bruge tetrahydronaphthalen som udgangsmateriale, og de specifikke trin er som følger:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
For det første gennemgår tetrahydronaphthalen en oxidationsreaktion med oxygen. Almindeligvis anvendte oxidanter omfatter ammoniumpersulfat (NH4) 2S2O8 eller kaliumpersulfat K2S2O8. Denne reaktion vil generere den tilsvarende tetrahydronaphthalenketon.
C10H10O+SOCI2→ tetrahydronaphthalensulfonylchlorid+HCl
Omsæt tetrahydronaphthalenketonen opnået i trin 1 med chlorsulfit (SOCl2), og udfør sulfoneringsreaktion under passende opløsningsmidler og betingelser for at opnå det tilsvarende tetrahydronaphthalenketonsulfonylchloridkompleks.
Tetrahydronaphthonsulfonylchlorid+R-NH2→ Tetrahydronaphthonsulfonamid R+HCl
Udfør en kondensationsreaktion mellem tetrahydronaphthalensulfonylchloridet opnået i trin 2 og den tilsvarende aminforbindelse. I denne reaktion kan aminforbindelser være en del af forstadiemolekylerne for Palonosetron eller forbindelser med lignende strukturer. Kondensationsreaktioner udføres normalt under alkaliske forhold, og almindeligt anvendte baser omfatter natriumcarbonat (Na2CO3) eller natriumbicarbonat (NaHCO)3).
Tetrahydronaphthalensulfonamid-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2SÅ3+H2O
Udsæt kondensationsproduktet opnået i trin 3 for passende alkaliske betingelser, såsom at bruge natriumhydroxid (NaOH) eller natriumbicarbonat (NaHCO3) opløsning til ringslutningsreaktion. Denne ringslutningsreaktion vil føre til nukleofile additions- og endoacyleringsreaktioner i molekylet, der i sidste ende dannesPalonosetron HCl.
Toksikologisk forskning
Kræftfremkaldende egenskaber
I et 104 ugers karcinogenicitetsstudie af CD-1-mus blev dyrene oralt behandlet med palonosetron i doser på 10, 30 og 60 mg/kg/dag, og resultaterne viste, at palonosetron var ikke-kræftfremkaldende. Det systemiske eksponeringsniveau (plasma-AUC) af palonosetron genereret af den højeste eksperimentelle dosis er 150-289 gange det anbefalede eksponeringsniveau for mennesker efter intravenøs administration af 0,25 mg palonosetron (AUC=29.8ng. h/ml). I et 104 ugers karcinogenicitetsstudie med SD-rotter fik han- og hunrotter oralt palonosetron i doser på henholdsvis 15, 30 og 60 mg/kg/dag og 15, 45 og 90 mg/kg/dag. Den højeste dosis gav en systemisk palonosetroneksponering (plasma-AUC), der var 137-308 gange den anbefalede humane dosiseksponering. Brugen af palonosetron øgede forekomsten af benign binyrefæokromocytom og blandet benign og ondartet fæokromocytom hos hanrotter, forekomsten af pancreas-øcelleadenom, blandet adenom og sarkom og hypofyseadenom hos hanrotter førte til, at det hos hanrotter førte til, adenom og sarkom, og forekomsten af thyreoidea C-celle adenom, blandet adenom og sarkom.
Foranderlighed
Bakteriel Ames-test, kinesisk hamster-ovariecelle-mutagenicitetstest, in vitro-test af levercelleforstyrret DNA-syntese (UDS) eller muse-mikronukleustest viste, at palonosetron ikke har nogen mutagen toksicitet. Imidlertid har palonosetron kromosomafvigelser i ovarieceller fra kinesisk hamster.
Reproduktionstoksicitet
Når det administreres oralt til rotter i en dosis på 60 mg/kg (ca. 1894 gange den anbefalede intravenøse dosis til mennesker baseret på kropsoverflade), har det ingen effekt på han- og hunrotters fertilitet og reproduktionsevne.
Palonosetron HCl, tilhører klassen af serotonin 5-HT3-receptorantagonister. Det udviser høj effektivitet og affinitet for 5-HT3-receptoren med en IC50-værdi på 0,24 nM for 5-HT3A og en pKi-værdi på 10,4. Denne medicin viser en langsom dissociationshastighed, der effektivt hæmmer 5-HT-induceret forstærkning af cellulære responser på substans P både in vitro og in vivo.
Det administreres som en injektion, typisk i en dosis på 0,25 mg til voksne for at forhindre CINV, givet intravenøst over 30 sekunder, ca. 30 minutter før starten af kemoterapi. Ved postoperativ kvalme og opkastning indgives en lavere dosis på 0,075 mg intravenøst over 10 sekunder umiddelbart før anæstesiinduktion.
Opbevaringen skal være ved en kontrolleret temperatur på 20-25 grader (68-77 grader F), med kortvarig rejse, der tillader temperaturer på 15-30 grader (59-86 grader F), samtidig med at den forhindrer frysning og beskytter mod lys.
Sammenfattende,Palonosetron HCler en effektiv og afgørende medicin til håndtering af kvalme og opkastning i forbindelse med kemoterapi, hvilket forbedrer patienternes livskvalitet under behandlingen.
Palonosetronhydrochlorid er en meget selektiv og affinitets-5-HT3-receptorantagonist, der tilhører anden-generations antiemetika. Siden dets fremkomst i det tidlige 21. århundrede er det blevet et vigtigt lægemiddel til forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV) og postoperativ kvalme og opkastning (PONV). Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV) har længe været en af de vigtigste bivirkninger i kræftbehandling, hvilket i alvorlig grad påvirker patienternes livskvalitet og behandlingsefterlevelse. I slutningen af 1980'erne til begyndelsen af 1990'erne markerede den succesrige udvikling af første generation af 5-HT3-receptorantagonister såsom Ondansetron, Granisetron og Dolasetron et vigtigt gennembrud i behandlingen af CINV. Klinisk praksis har dog gradvist afsløret de åbenlyse begrænsninger af første generations lægemidler: deres halveringstid er kort (normalt 3-9 timer), deres effektivitet til behandling af forsinket CINV (kvalme og opkastning, der opstår inden for 24 timer til flere dage efter kemoterapi) er begrænset, og nogle patienter kan stadig opleve gennembrudssymptomer på opkastning. Disse mangler har fået den farmaceutiske industri til at søge nye 5-HT3-receptorantagonister med længerevarende virkning og højere receptoraffinitet. I denne sammenhæng har Helsinn Healthcare (nu Helsinn Group) i Schweiz lanceret et forsknings- og udviklingsprogram for et nyt antiemetisk lægemiddel. Virksomheden har stor erfaring med understøttende tumorterapi og anerkender den kliniske værdi af at udvikle en ny generation af 5-HT3-receptorantagonister med længere virkningsvarighed og stærkere effekt. Denne strategiske beslutning førte direkte til Palonosetrons opdagelse.
Populære tags: palonosetron hcl cas 135729-62-3, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg