Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en af de mest erfarne producenter og leverandører af filgotinib cas 1206161-97-8 i Kina. Velkommen til engros bulk højkvalitets filgotinib cas 1206161-97-8 til salg her fra vores fabrik. God service og rimelige priser er til rådighed.
Filgotinib, molekylformlen er C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, og molekylvægten er 441,52 g/mol. Det er hvidt fast pulver, lugtfrit. Opløselig i DMSO ved stuetemperatur, let opløselig i ethanol, uopløselig i vand. Den har god termisk stabilitet og kan opbevares i lang tid under stabile forhold. Det er en neutral ligand og kan ikke direkte deltage i redoxreaktioner. Men når kompleks med andre metalioner kan redoxegenskaber udvises. I kliniske forsøg har det vist sig at være relativt sikkert ved terapeutiske doser, men i dyreforsøg kan højdosisprodukter forårsage levertoksicitet og reproduktionstoksicitet. Det er en lille molekyleforbindelse til oral behandling af reumatoid arthritis og andre autoimmune sygdomme. De primære kemikalier produceret af Shaanxi Achieve chem-tech Co.,Ltd bruges dog kun i laboratorier.
|
|
|
|
Kemisk formel |
C21H23N5O3S |
|
Præcis masse |
425 |
|
Molekylvægt |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Elementær analyse |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Dens molekylære struktur er som følger:
Hvori den centrale ring er sammensat af et carbazolderivat og et pyrrolopyrimidinderivat, og de to er forbundet gennem en methylgruppe. Der er et pyridoxon oxygenatom, en alkylaminogruppe og en acrylamidgruppe på heterocyklussen. Hele molekylet præsenterer en snoet spiralform, som gør det muligt for produktet at have høj selektivitet og affinitet til JAK1-signalvejen.
Det er en kemisk stabil lille molekylær forbindelse, der ikke er tilbøjelig til nedbrydningsreaktioner under normale forhold. Men da det er en elektrofil forbindelse, kan additionsreaktioner eller nukleofile substitutionsreaktioner forekomme i vand.
Derudover kan det også deltage i amidhydrolysereaktionen, som hydrolyserer acrylamidgruppen til acrolein og aminoforbindelser. Denne hydrolysereaktion kan forekomme in vivo eller in vitro metabolisme og kan påvirke produktets farmakologiske aktivitet og metaboliske kinetik.
Generelt, som et oralt lægemiddel, skal det absorberes i fordøjelseskanalen og komme ind i blodcirkulationen for at udøve farmakologiske virkninger. Derfor har dets reaktionsegenskaber en vis indvirkning på lægemiddelabsorption, metabolisme og farmakodynamik, som skal overvejes i processen med lægemiddeldesign og fremstilling.
Filgotiniber en oral lille molekyleforbindelse til behandling af leddegigt og andre autoimmune sygdomme. Det er en Janus kinase (JAK) hæmmer, der blokerer flere signalveje i celler, hvilket reducerer inflammation og overaktivt immunsystem. Alle anvendelser af produktet inden for det kliniske og præ-kliniske felt vil blive beskrevet i detaljer.
1. Behandling af reumatoid arthritis:
Reumatoid arthritis er en almindelig autoimmun sygdom, hvor patienter ofte oplever symptomer som ledhævelser og smerter. Det er en selektiv JAK1-hæmmer, der kan lindre symptomerne på leddegigt ved at modulere immunsystemets respons. En række kliniske forsøg har bevist, at det væsentligt kan forbedre symptomer som ledfunktion, smerter og hævelse hos patienter med leddegigt.
2. Behandling af inflammatorisk tarmsygdom:
Inflammatorisk tarmsygdom, herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa, er en kronisk, irreversibel tarmbetændelse. Det kan reducere det intestinale inflammatoriske respons ved at hæmme JAK1-signalvejen og forventes at blive et nyt lægemiddel til behandling af inflammatorisk tarmsygdom. Foreløbige kliniske forsøgsresultater viser, at det har god effekt i behandlingen af inflammatorisk tarmsygdom.
3. Behandl psoriasis:
Psoriasis er en almindelig autoimmun hudsygdom karakteriseret ved plaques, erytem og afskalning af huden. Det kan hjælpe med at regulere immunsystemets aktivitet og reducere symptomerne hos psoriasispatienter ved at hæmme JAK1-signalvejen. Et igangværende fase II klinisk forsøg evaluerer produktets sikkerhed og effektivitet i behandlingen af psoriasis.
4. Behandling af systemisk lupus erythematosus:
Systemisk lupus erythematosus er en autoimmun sygdom af ukendt ætiologi, der forårsager symptomer som muskelsmerter, træthed og feber. Det kan reducere det inflammatoriske respons og immunsystemets aktivitet hos patienter med systemisk lupus erythematosus ved at hæmme JAK1-signalvejen og derved reducere patienternes symptomer. I øjeblikket gennemgår det et klinisk forsøg for at evaluere dets sikkerhed og effektivitet i behandlingen af systemisk lupus erythematosus.
5. Behandling af tørre øjensygdomme:
Tørre øjne er en almindelig øjensygdom. Patienter vil føle tørre øjne, stikkende øjne, træthed i øjnene og andre symptomer. Det kan reducere symptomer hos patienter med tørre øjne ved at undertrykke den inflammatoriske reaktion i immunsystemet. Et igangværende præklinisk studie viser, at det har et godt potentiale til behandling af tørre øjensygdomme.
Samlet setFilgotiniber et bredspektret-terapeutisk lægemiddel, der kan lindre symptomer forbundet med forskellige autoimmune sygdomme ved at modulere immunsystemets aktivitet. I fremtiden, med udgivelsen af flere kliniske forsøgsresultater, forventes det at blive et nyt lægemiddel til behandling af forskellige autoimmune sygdomme.
6. Kerneindikationer og virkningsmekanisme
1. Reumatoid arthritis (RA)
Virkningsmekanisme: Fego tinib, som en selektiv JAK1-hæmmer, retter sig mod signaltransduktionen af pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-6 og TNF - . Ved at hæmme JAK1-STAT3-vejen, reducere niveauet af inflammatoriske faktorer i synovitis og bremse processen med leddestruktion.
Kliniske forsøg:
DARWIN-serien af studier: Fase III kliniske forsøg (DARWIN 1/2/3) viste, at ved en dosis på 200 mg QD nåede ACR20-responsraten (20 % forbedring af ledsymptomer) 76 % -80 %, signifikant bedre end placebogruppen (43 % -50 %).
Effektivitet på lang sigt: Open Label Extended Study (GLADIUS) viste, at kontinuerlig behandling i 4 år reducerede risikoen for ledprogression (såsom knogleerosion) med 46 % og opnåede en vedvarende remission på 60 %.
Kliniske fordele: Sammenlignet med traditionelle syntetiske DMARD'er, såsom methotrexat, har fegolotinib en hurtigere virkningsindtræden (forbedrer smerte inden for 2 uger) og er stadig effektiv hos refraktære RA-patienter (dem med dårlig respons på biologiske lægemidler).
2. Colitis ulcerosa (UC)
Terapeutisk status: Den første godkendte orale JAK-hæmmer til moderat til svær UC, der udfylder behandlingshullet for patienter med utilstrækkelig respons på biologiske lægemidler såsom TNF monoklonale antistoffer.
Nøgleeksperiment:
SELECTION Undersøgelse: I alt 2040 patienter blev inkluderet, og den kliniske remissionsrate (Mayo score mindre end eller lig med 2) i 200 mg QD-gruppen efter 10 ugers induktionsbehandling var 26,1 %, mens remissionsraten efter 58 ugers vedligeholdelsesbehandling var 37,2 %.
Dosisoptimering: For personer, der vejer mindre end 50 kg eller med moderat nedsat lever- og nyrefunktion, bør dosis reduceres til 100 mg dagligt for at balancere effektivitet og sikkerhed.
Funktionskarakteristika: Ved at hæmme JAK1-STAT1/3-vejen, reducere cytokiner såsom IFN - og IL-17, forbedre intestinal slimhindeheling og reducere blødning og diarré.
Ved at anvende høje-integrerede led, kan CRA-serien øge tempoet med 25 %, og produktiviteten kan nå et nyt højdepunkt; vibrationsdæmpningsalgoritmen er opgraderet for at opnå en god anti-rysteeffekt; den fulde-parameter DH-kompensationsalgoritme og TrueMotion-algoritmen understøtter absolut 0, og nøjagtighed 0 er understøttet. 0,4 mm under holdningsændringen, og den buede bevægelse er præcis og stabil.
3. Psoriasisgigt (PsA)
Klinisk bevis:
MANTA RAy-studie: Behandling med 200 mg QD i 13 uger resulterede i en responsrate på 48 % for hudsymptomer (PASI-score fald Større end eller lig med 50 %) og 56 % for ledsymptomer (ACR20).
Virkningsmekanisme: Hæmmer JAK1-STAT1/3-vejen, reducerer cytokiner såsom IL-17 og IL-23 og forbedrer plaklæsioner og vedhæftningsbetændelse.
Kliniske fordele: For PsA-patienter med utilstrækkelig respons på methotrexat kan kombinationen af non-gefitinib og lokal behandling forbedre deres livskvalitet væsentligt.
Filgotiniber en oral lille molekyleforbindelse til behandling af leddegigt og andre autoimmune sygdomme. Alle syntetiske metoder til produktet vil blive beskrevet.
Syntesen af det begynder med amineringen af 5-fluor-2-methylanilin. Reager først 5-fluor-2-methylanilin med natriumisopropylbisulfat for at generere det tilsvarende amidmellemprodukt. Derefter, under indvirkning af natriumcarbonat og methanol, blev amidmellemproduktet dekomponeret til opnåelse af 5-fluor-2-methylanilin.
Kom derefter 5-fluor-2-methylanilin og cis- og trans-acrylonitril sammen med N,N-dimethylformamid (DMF) og triethylamin i henholdsvis reaktionskolben, og brug DCC (di-carboxylchloridkemi) eller DIC (N,N')-anhydrylcarbamicator-aktivator. Efter reaktionen blev trans og cis-2-[(5-fluor-2-methylphenyl)amino]-3-pyrrolidin-1-carbonitril opnået som to chirale isomerer. Denne trinreaktion kaldes også Ugi-reaktion.
I det næste trin oxideres den methylerede tetracyclin i trans-isomeren selektivt ved hjælp af en selektiv katalysator i nærværelse af myresyre og ethylenglycol til dannelse af -CHO-substituenten. Efter omhyggelig optimering blev der opnået et produkt med højt udbytte.
Derefter blev trans-isomeren-2-[(5-fluor-2-methylphenyl)amino]-3-(4-methoxymethylphenylthio)-pyrrolidin-1-ol blandet med N-chlorbutyldimethylcarbamat (CBDA) til brodannende ringslutning. Reaktionsbetingelserne blev udført ved en lav temperatur på -78 grader under en nitrogenatmosfære. Det endelige produkt er det.
Ovenfor er den detaljerede beskrivelse af alle syntetiske metoder til produktet. Disse metoder er udviklet og optimeret i sofistikerede,-tidskrævende laboratorieoperationer for at øge udbyttet og produktets renhed og sikre, at produktkvaliteten lever op til farmaceutiske industristandarder.
Fremtidige retninger og udfordringer
● Personlig medicin
Efterhånden som vores forståelse af autoimmune sygdommes patofysiologi fortsætter med at udvikle sig, er der en stigende interesse for personaliserede medicinske tilgange, der skræddersy behandlingen til individuelle patientkarakteristika. Filgotinibs høje selektivitet for JAK1 gør det til en attraktiv kandidat til personlig terapi, da det kan tilbyde forbedret effektivitet og sikkerhed i specifikke patientpopulationer. Fremtidig forskning vil fokusere på at identificere biomarkører, der kan forudsige respons på filgotinib og vejlede behandlingsbeslutninger.
● Kombinationsterapier
Kombinationsbehandling med filgotinib og andre DMARD'er eller biologiske lægemidler kan øge den terapeutiske effekt og reducere risikoen for bivirkninger. Igangværende kliniske forsøg undersøger de potentielle fordele ved at kombinere filgotinib med midler såsom tumornekrosefaktor (TNF)-hæmmere, IL-17-hæmmere og B-celle-depleterende midler. Disse undersøgelser vil give værdifuld indsigt i den optimale brug af filgotinib i kombinationsbehandlingsregimer.
● Regulatoriske og markedsmæssige udfordringer
På trods af sin lovende kliniske profil har filgotinib stået over for regulatoriske udfordringer, især i USA, hvor Food and Drug Administration (FDA) udsendte et komplet svarbrev (CRL) i 2020 med henvisning til bekymringer om lægemidlets overordnede fordele-risikoprofil. Denne beslutning har forsinket godkendelsen af filgotinib på det amerikanske marked, selvom det stadig er tilgængeligt i Europa og Japan. At adressere disse regulatoriske bekymringer og udføre yderligere undersøgelser for yderligere at karakterisere sikkerheden og effektiviteten af filgotinibs vil være afgørende for dets globale godkendelse og kommercielle succes.
Ofte stillede spørgsmål
Hvorfor er dens aktive metabolit 10 gange mindre effektiv end det originale lægemiddel, men stadig den vigtigste bidragyder til in vivo-effektiviteten?
+
-
Fordi den systemiske eksponering af denne metabolit i menneskekroppen er 16-20 gange højere end for det originale lægemiddel, er det tilstrækkeligt til at kompensere for dets utilstrækkelige effektivitet. Den kombinerede effekt af de to forlængede hæmningstiden for lægemidlet på JAK1-vejen.
Hvad er de unikke fordele ved lægemiddelinteraktionsrisiko sammenlignet med andre JAK-hæmmere?
+
-
Det metaboliseres ikke af leverenzymet CYP450 og er et substrat for P-glycoprotein. Derfor er sandsynligheden for signifikante interaktioner lav, når den anvendes i kombination med almindelige antifungale lægemidler, antibiotika eller kardiovaskulære lægemidler, og det kræver normalt ikke dosisjustering.
Hvorfor er reumatoid arthritis endnu ikke blevet godkendt til behandling i USA?
+
-
De amerikanske lægemiddelmyndigheder er bekymrede over potentiel testikeltoksicitet. Anmodningen om flere kliniske forskningsdata om dets indvirkning på sædparametre i 2020 førte direkte til en forsinkelse i evalueringen af dets indikationer for RA i USA.
Er der en signifikant forskel i effektivitet og sikkerhed mellem 200 mg og 100 mg doser i behandlingen af leddegigt?
+
-
Med hensyn til effektivitet har undersøgelser vist, at der ikke er meget forskel på de to. Men den seneste langsigtede sikkerhedsanalyse afslører, at der kan være en potentiel dosiskorrelation mellem en dosis på 200 mg og højere risiko for helvedesild, malignitet og alle-årsager dødelighed hos patienter over 65 år.
Hvilken specifik effekt vil effekten af tidligere behandling for patienter med kompleks colitis ulcerosa blive påvirket?
+
-
Forskning har fundet ud af, at jo mere avancerede terapier (såsom biologiske lægemidler), der er blevet brugt tidligere, jo dårligere kan effekten af non-gefitinib være. Dette indikerer, at dens sekventielle placering i behandlingsvejen kan påvirke dens faktiske effektivitet.
Populære tags: filgotinib cas 1206161-97-8, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg