Tofacitinib pulver CAS 477600-75-2

Tofacitinib -pulver, hvis molekylære formel er C16H20N6O, molekylvægt er 312,38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. Det er en hvid til off-white fast stof, normalt i form af pulver eller krystal, og har ingen åbenlyst lugt eller smag. Det er en lipofil forbindelse, der kan opløses i forskellige organiske opløsningsmidler, såsom dimethylsulfoxid, methanol, ethanol, toluen og acetone. Det er et molekyle med et chiralt center og findes som to stereoisomerer. Dens optiske rotation er -90 grader (C =1, methanol), der hører til det venstrehåndede stof. er en ny, oralt indgivet lille molekyleforbindelse til behandling af reumatoid arthritis (RA) og andre autoimmune sygdomme, såsom ulcerøs colitis og psoriasis. Det er en Janus Kinase (JAK) -inhibitor, der blokerer for flere signalveje i celler, hvilket reducerer betændelse og overaktivt immunsystem.

Tofacitinib, også kendt som citrat tofacitinib -tabletter eller tofacitinib, er en oral Janus kinase (JAK) -inhibitor, der udøver anti - inflammatorisk og immunmodulerende virkninger ved at hæmme Jak - statssignalering af vejen og blokere signaleringen af ​​forskellige inflammatoriske cytokiner.

Rheumatoid arthritis (RA)

 

Behandlingsbaggrund:
Rheumatoid arthritis er en kronisk inflammatorisk autoimmun sygdom, der er kendetegnet ved inflammatorisk spredning af synovialvæv og progressiv ødelæggelse af ledbrusk.
JAK - stat -signalvejen udtrykkes meget i synovialvæv hos RA -patienter og spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​RA.
Terapeutisk effekt:
Tofacitinib inhiberer Jak-phosphorylering, forhindrer stat-phosphorylering, reducerer nedstrøms inflammatorisk cytokinsyntese og blokerer syntesen og sekretionen af ​​forskellige cytokiner, såsom IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN-osv.
Inhiberer CD 4+ T -celleproliferation og rekruttering af andre inflammatoriske celler, lindrer synovial betændelse og ledskader hos RA -patienter og forbedrer kliniske symptomer.

 

Klinisk forskning:
Flere kliniske forsøg har bekræftet effektiviteten og sikkerheden af ​​tofacitinib i behandlingen af ​​RA.
I et 6 - måneders klinisk forsøg modtog 610 RA -patienter, der ikke reagerede godt på anti -reumatiske lægemidler (DMARD'er) tofacitinib (5 mg eller 10 mg, oralt, to gange om dagen) eller placebo i 3 måneder efterfulgt af tofacitinib -behandling. Resultaterne viste, at efter behandling med tofacitinib forbedrede evalueringen af ​​sundhedsvurderingsspørgeskemaet Disability Index (HAQ-DI) signifikant, ACR20-responsraten steg markant, og sygdomsaktivitets score forbedrede sig markant.
I en 12 - måneders internationale multicenter, randomiseret dobbelt - blind, placebo-kontrolleret klinisk forsøg, der involverede 20 indenlandske hospitaler, blev i alt 792 patienter med moderat til alvorlig aktiv RA, der ikke reagerede godt til henholdsvis DMARDS-behandling, tilfældigt delt i tre grupper og givet tofacitinib 5 mg, 10 mg, og placeringen af ​​placeringen.

 

De eksperimentelle resultater viste detTofacitinib -pulverKan forbedre tilstanden for aktive RA -patienter, der har dårlig respons på DMARD -behandling, øge ACR20 -responsraten, og med stigningen i dosis er tidspunktet for ACR70 -responsratforøgelsen avanceret.

Medicinplan:
Den anbefalede dosering til voksne er normalt 5 mg to gange om dagen. Afhængig af responsen og tolerancen for tilstanden, kan doseringen undertiden justeres.
Tofacitinib kan tages før eller efter måltider og påvirkes ikke markant af mad.

Psoriasis arthritis (PSA)

 

Behandlingsbaggrund:
Psoriasis arthritis er en kronisk inflammatorisk sygdom medieret af immun ubalance i en multi -genetisk baggrund, kendetegnet ved infiltration af inflammatoriske celler, såsom T -celler, dendritiske celler, makrofager, naturlige dræberceller og neutrofiler.
Pro - inflammatorisk cytokin IL-15 udtrykkes meget i de berørte områder af psoriasishud og kan inducere produktionen af ​​anti-apoptotiske keratinocytter.
Terapeutisk effekt:
Tofacitinib kan som JAK-hæmmer yderligere hæmme produktionen af ​​forskellige cytokiner, herunder IL - 15 ved at blokere JAK-STAT-signalvejen, hvilket spiller en vigtig rolle i at lindre psoriasis.

 

Klinisk forskning:
I øjeblikket har to ud af fem fase III kliniske forsøg med tofacitinib haft succes hos voksne patienter med svær kronisk plakspsoriasis. Sammenlignet med kontrolgruppen blev andelen af ​​patienter i tofacitinib -gruppen, der opnåede et 75% fald i Psoriasis -området og sværhedsindekset (PASI) og en respons af "ryddet" eller "næsten ryddet" til lægens globale vurderingsindeks (PGA) signifikant forøget, hvilket indikerede, at tofacitinib betydeligt allevierede betingelsen for PSoriasis -patienter.
Medicinplan:
Den anbefalede dosering til reumatoid arthritis er den samme, som er 5 mg to gange om dagen.

Ulcerøs colitis (UC)

 

Behandlingsbaggrund:
Ulcerøs colitis er en kronisk ikke - specifik inflammatorisk sygdom, der påvirker tarmen, og dens patogenese forstås ikke fuldt ud. I øjeblikket antages det at være relateret til flere faktorer, såsom genetik, miljø, mikrobielle infektioner og immunitet, blandt hvilke immunologiske mekanismer spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​UC.
Terapeutisk effekt:
Flere forskningsresultater har vist, at JAK1, JAK3 og JAK - STAT -signalveje spiller vigtige roller i forekomsten og udviklingen af ​​UC. Tofacitinib reducerer tarmbetændelse, lindrer symptomer såsom diarré, mavesmerter og rektal blødning ved at hæmme disse veje.

 

Klinisk forskning:
I et 8 - uges fase II -klinisk forsøg blev patienter med moderat til svær UC behandlet med tofacitinib, og behandlingsgruppen viste bedre klinisk respons, klinisk remission og tarmslimhindeparation end kontrolgruppen. Koncentrationerne af C-reaktivt protein (CRP) og fækalt calprotectin blev signifikant reduceret sammenlignet med kontrolgruppen.
Medicinplan:
Den indledende dosis kan være 10 milligram to gange dagligt i 8 uger og kan justeres til 5 milligram to gange dagligt som vedligeholdelsesbehandling baseret på behandlingsrespons.

Andre sygdomme

 

Crohns sygdom (CD):
Tofacitinib er også blevet anvendt i kliniske forsøg til behandling af Crohns sygdom og har vist en vis effektivitet. Det kan lindre sygdomssymptomer og forbedre patienternes livskvalitet ved at hæmme inflammatoriske reaktioner.
I et 4-ugers klinisk fase II-forsøg blev patienter med moderat til svær CD behandlet med tofacitinib, og sammenlignet med kontrolgruppen blev koncentrationerne af CRP og fækalt calprotectin i tofacitinib-behandlingsgruppen signifikant reduceret.
Alopecia areata:
Nogle små - skala -kliniske undersøgelser har vist, at tofacitinib kan have en vis effektivitet til behandling af alopecia areata. Det kan fremme hårregenerering og forbedre symptomerne på alopecia areata -patienter.

Virkningsmekanismen for tofacitinib til behandling af alopecia areata kan være relateret til dens inhibering af JAK -signalvejen. JAK -signalvejen spiller også en rolle i hårvækst og udvikling.

 

Ved at hæmme Jak -kinase kan tofacitinib regulere vækst og differentiering af hårsækceller og fremme hårregenerering.
Ankyloserende spondylitis (AS):
Tofacitinib er velegnet til voksne patienter med aktiv ankyloserende spondylitis, især dem, der ikke reagerer godt på tilstrækkelig behandling med ikke -steroide anti - inflammatoriske lægemidler (NSAID'er).
Forskning har vist, at MRI -aktivitetsresultater kan reducere spinalbetændelse markant (såsom betændelse i rygsøjlen og bageste laterale elementer). En lille - skala klinisk undersøgelse observerede, at efter 12 ugers behandling kan graden af ​​betændelse i Sacroiliac -leddet forbedres effektivt (evalueret ved SPARCC -score).

Imidlertid er indikationen på nuværende tidspunkt ikke officielt godkendt af lægemiddelreguleringsmyndighederne på det kinesiske fastland, og den specifikke anvendelse skal evalueres af læger i henhold til patientens situation.

Tofacitinib -pulver, også kendt som CP-690.550, er en ny oral lille molekyle JAK-hæmmer indikeret til behandling af reumatoid arthritis og andre autoimmune sygdomme. Forskellige syntetiske metoder til tofacitinib introduceres detaljeret nedenfor.

Ovenstående fire metoder er blevet verificeret, blandt hvilke den primære amin -metode, epoxyforbindelsesmetode og reduktiv koblingsmetode er relativt moden og let at opnå store - skalaproduktion og er de vigtigste metoder for den aktuelle industrielle tofacitinib af tofacitinib.

Det kemiske navn på tofacitinib er (3R, 4R) - 4-methyl-3- (methyl (7H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidin-4-yl) amino) piperidin-1-carboxylat, dens moleculære formel er C16H20N6O, molecular vægt Det er 312,38 g/mol. Dette betyder, at tofacitinib består af 16 carbonatomer, 20 hydrogenatomer, 6 nitrogenatomer og 1 iltatom.

Den molekylære struktur af tofacitinib er vist i figuren nedenfor:

Det kan ses af strukturen, at tofacitinib består af to vigtigste strukturelle enheder: en carbazolring og en pyrrolopyrimidinring. En methylamino -gruppe og en carboxylatgruppe er bundet til carbazolringen, som kan reagere med andre forbindelser gennem carboxylsyredelen. En methylpurinring og en trimethylpropylamino -gruppe er forbundet til pyrrolopyrimidinringen, som kan kombineres med andre ligander. Methylamino -gruppen mellem carbazol og pyrrolopyrimidin udgør kernestrukturen forTofacitinib -pulver.

Tofacitinib er en ny oral lille molekyle JAK -hæmmer til behandling af forskellige autoimmune sygdomme. Denne artikel vil detaljerede opdagelseshistorien om tofacitinib.

1. Jaks og Jak signalveje:

Inden vi dykker ned i opdagelsesprocessen for tofacitinib, er vi nødt til at forstå Jaks og Jak -signalvejen.

Jaks (Janus Kinases) er en klasse af signalproteiner, der spiller nøgleroller i celle -apoptose, vækst og differentiering. De fremmer transmission af cellesignaler ved binding til specifikke cellemembranreceptorer. Specifikt regulerer Jaks specifikke downstream -mål, såsom statistik (signaltransducere og aktivatorer af transkription), gennem tyrosinkinaseaktivitet, hvilket påvirker genekspression og cellefunktion.

JAK -signalvejen påvirker menneskers sundhed og sygdomstilstande. Under normale forhold giver de immunbeskyttelse og fremmer celleproliferation og differentiering. I nogle sygdomme er Jaks og deres tilsvarende receptorfaktorer imidlertid unormalt aktiveret, hvilket udløser bivirkninger, såsom autoimmune sygdomme, kræft og inflammatoriske reaktioner.

Derfor er JAKS -hæmmere blevet en forskningshotspot. De kan kontrollere autoimmun respons og sygdomsudvikling ved at forstyrre JAK -signalvejen, reducere toksiske bivirkninger og opnå bedre terapeutisk effekt.

2.. Opdagelsesprocessen for tofacitinib:

Tofacitinib blev oprindeligt opdaget af forskere ved Pfizer. De fokuserede oprindeligt på JAK3 og dens signalveje, fordi JAK3, som regulator af cellulær immunitet, spiller en nøglerolle i proliferation, differentiering og funktion af T -celler, B -celler og NK -celler.

I 2006 begyndte forskere ved Pfizer farmakologisk screening af nogle JAK3 -selektive hæmmere og identificerede til sidst tofacitinib som et kandidatlægemiddel til JAK3 -hæmmere. Senere fund viste imidlertid, at tofacitinib kan påvirke JAK1- og JAK2 -signalveje ud over at hæmme JAK3.

I 2012 godkendte FDA tofacitinib som et oralt lægemiddel til behandling af reumatoid arthritis. Siden da er tofacitinib blevet undersøgt yderligere og fundet, at det også har gode terapeutiske virkninger i andre autoimmune sygdomme.

3. farmakologiske egenskaber ved tofacitinib:

Tofacitinib -pulverHar flere farmakologiske egenskaber og er en oralt indgivet lille molekyle JAK -hæmmer.

For det første er tofacitinib selektiv: det hæmmer primært JAK1 og JAK3 og er mindre selektiv for JAK2. Denne selektivitet kan reducere uønskede giftige bivirkninger, der forstyrrer JAK2 -veje, såsom blodplade og erythropoiesis.

For det andet kan tofacitinib tages oralt: tofacitinib er en oral lille molekyleforbindelse, der er let at bruge og tage. Det er opløseligt og har god biotilgængelighed, kan absorberes hurtigt og danner aktive metabolitter i kroppen.

For det tredje har tofacitinib en lang række indikationer: tofacitinib har vist sig at have gode terapeutiske virkninger i en række autoimmune sygdomme, såsom reumatoid arthritis, psoriasis, ulcerøs colitis og juvenil arthritis. Det kan påvirke immunsystemets respons og reducere symptomerne på tilsvarende sygdomme ved at kontrollere JAK -signalvejen.

Populære tags: Tofacitinib-pulver CAS 477600-75-2, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg