Anastrozol-pulver CAS 120511-73-1

Det er indiceret til postmenopausale kvinder, der lider af fremskreden brystcarcinom, der er modstandsdygtig over for tamoxifen eller alternative anti-østrogeninterventioner. For individer, der udviser negativ østrogenreceptorstatus, kan administration også overvejes, forudsat at de viser gunstig klinisk feedback til tamoxifen. Dette middel giver fremtrædende terapeutisk effekt hos individer, der lider af regionalt fremskreden eller metastatisk brystcarcinom, som er i stand til at forlænge tilbagefaldsfri-fri overlevelse og forbedre kliniske resultater.

Denne terapeutiske modalitet er indiceret til postmenopausale kvinder, der lider af progressivt brystcarcinom, som ikke lykkes med effektiv klinisk behandling efter tamoxifen eller andre klassiske anti-østrogenterapeutiske indgreb. For forsøgspersoner, der er identificeret med negative østrogenreceptorbiomarkører i baselineundersøgelser, kan klinisk implementering også overvejes, hvis de opnår tilfredsstillende terapeutisk feedback fra tamoxifenbehandling.

Dette middel giver bemærkelsesværdige terapeutiske resultater blandt patienter med regionalt fremskreden eller metastatisk brystcarcinom. Rationel medicin standser effektivt neoplastisk fremgang, hæmmer læsionsforværring og begrænser spredning af maligne celler. Det er i stand til at forlænge tilbagefalds-fri overlevelse, reducere gentagelser af neoplasmer og forbedre langtrækkende- kliniske udsigter, mildne malignitets-associerede manifestationer og løfte patienters holistiske livsvelvære.

Det modulerer afvigende intracellulære signalkaskader, dæmper patologisk angiogenese i tumorstroma og begrænser invasiv tilbøjelighed til dysplastisk epitel. Kurset dæmper paraneoplastiske syndromer, mindsker afhængigheden af ​​palliative symptomatiske indgreb og stabiliserer systemisk homeostase. Det lindrer også vedvarende asteni og inflammatoriske forstyrrelser udløst af tumormetabolisme, letter vedvarende fysisk funktionalitet og fremmer forbedret psykosocial tilpasning midt i langvarig antineoplastisk behandling.

Fungerer som et terapeutisk adjuverende middel til brystcarcinom i tidlige-stadier med positiv østrogenreceptorstatus hos postmenopausale kvinder og er i stand til at erstatte tamoxifen eller implementere sekventielle medicinbehandlingsregimer. Et typisk regime involverer indledende tamoxifen-administration i 2 til 3 år, efterfulgt af anastrozol-intervention. Et 5--årigt adjuverende behandlingsforløb kan væsentligt sænke morbiditeten af ​​kontralaterale brystneoplasmer og mindske risikoen for fjernmetastaser, især for høj-risikokohorter med lymfeknudepositive læsioner.

Det undertrykker perifer aromatisering af binyre-androstenedion, bremser endogen estrinbiosyntese i fedtmatrix og tumormikromiljø og blokerer derved hormondrevet proliferativ signalering af neoplastiske parenkymceller. Til forskel fra selektive østrogenreceptormodulatorer mangler den delvis agonistisk bioaktivitet over for endometrievæv, hvilket mindsker den latente fare for intrauterine hyperplastiske aberrationer, der opstår under langvarig-endokrin intervention. Klinisk begrænser den mikrometastaserende sovende læsioner, der varer ved og hæmmer kurative læsioner. epithelial-mesenkymal overgang, som fremmer tumorinvasivitet.

For forsøgspersoner, der udviser mellemliggende histologisk gradering og forhøjede Ki-67-mærkningsindekser, giver sekventiel endokrin strategi overlegne fjernsygdomsfrie-endepunkter sammenlignet med kontinuerlig tamoxifen-monoterapi. Midlet modererer onkogene transkriptkaskader aktiveret af steroidligander og hæmmer stromal fibroblast-medieret parakrin stimulering, der opretholder neoplastisk levedygtighed. Selvom de ledsages af muskuloskeletal utilpashed og mineraltæthedsdæmpning som udbredte uønskede reaktioner, kan skræddersyede knoglebeskyttende supplerende protokoller modvirke osteoklastisk overaktivering.

Det giver håndgribelige fordele for personer, der er intolerante over for tamoxifen-inducerede vasomotoriske forstyrrelser eller tromboemboliske dispositioner, hvilket optimerer vedvarende medicinadhærens gennem længere adjuvanscyklusser. Stratificeret biomarkørprofilering hjælper med at screene kvalificerede modtagere, udelukker bærere, der besidder iboende endokrin resistensfænotyper for at undgå forgæves antineoplastisk eksponering og uberettiget skadelig toksisk byrde.

Definition af høj-risikopopulation:
Det omfatter patienter med genetisk familiehistorie, BRCA-genmutation, atypisk brysthyperplasi eller tidligere brystkræfthistorie. Risikoen for brystkræft i disse populationer er betydeligt højere end i den generelle befolkning.
Bevis på forebyggende behandling:
Kliniske forsøg viser, at-lang tids brug af anastrozol kan reducere forekomsten af ​​brystkræft i høj-risikopopulation.

I IBIS-II-studiet reducerede anastrozol f.eks. risikoen for brystkræft med 53 %, og bivirkningerne var kontrollerbare.
Risiko- og fordelsvurdering:
Selvom forebyggende behandling kan reducere risikoen for sygdom, er det nødvendigt nøje at vurdere risici og fordele ved medicin. For eksempel kan langvarig-brug øge risikoen for osteoporose og frakturer, så det er nødvendigt at kombinere knogletæthedsovervågning med forebyggende foranstaltninger såsom calciumtilskud og D-vitamin.

Definition af høj-risikokohorter: Denne population omfatter individer med arvelig familiær disposition, genetiske BRCA-aberrationer, atypisk brysthyperplasi eller tidligere medicinske journaler om brystkarcinomer. Sådanne modtagelige grupper viser markant forhøjet malignitetsfølsomhed sammenlignet med almindelige populationer. Evidens for profylaktisk intervention: Kliniske forsøg har valideret, at langvarig anastrozol-administration er i stand til at mindske morbiditeten af ​​brystkarcinom blandt høj-risikokohorter.

For eksempel viste det kliniske forsøg med IBIS-II, at anastrozol-intervention reducerer modtageligheden for brystcarcinom med 53 %, hvor alle bivirkninger forbliver klinisk håndterbare. Risiko- og fordelevaluering: På trods af den profylaktiske effekt af farmaceutisk intervention til at sænke maligne sygeligheder, er streng medicinsk risiko-vurdering uundværlig forud for klinisk anvendelse. Langvarig-medicinering kan øge forekomsten af ​​osteopeni og knoglebrud. Derfor regelmæssig påvisning af knoglemineraltæthed sammen med supplerende profylakse inklusive calcium.

1) Syntese af , , ′, ′-Tetramethyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-benzendiacetonitril

Fyld en 2000 ml tre-kolbe med 25 g anastrozol-brom--mellemprodukt og 200 ml DMF. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur, indtil der dannes en gennemsigtig opløsning. Hold systemtemperaturen inden for 25-30 grader, og tilfør derefter 9 g natrium-1,2,4-triazolat. Fortsæt omrøringen for at fortsætte med transformationen; HPLC-analyse anvendes til at overvåge reaktionens slutpunkt. Når reaktionen er afsluttet, hældes 250 ml 0,2 mol/L fortyndet syre og 500 ml toluen i, efterfulgt af omrøring for at lette faseadskillelsen.

Behandl den organiske fase to gange med 100 ml og 100 ml 0,2 mol/L fortyndet saltsyre, bland den fortyndede syrefase, behandl den organiske fase to gange med 100 ml og 100 ml 0,2 mol/L fortyndet saltsyre, bland den fortyndede syrefase, vask én gang med toluen, vask én gang med toluen, vask én gang med 20 ml. 300 ml og 200 ml 2N saltsyre, bland syrefasen, tilsæt natriumcarbonat til syrefasen, juster pH-værdien til 6-7, omrør for at krystallisere og reducer til 0. Inkuber ved grad i 2 timer, filtrer og vask med koldt vand for at opnå 15,2 g rå Anatraylield med en vægtprocent 60y.8;

2) Oprensning af anatrazol:

Tilsæt 15 g rå Anastrozol til et blandet opløsningsmiddel bestående af 30 ml isopropanol og 30 ml renset vand. Oprethold kontinuerlig omrøring og opvarm gradvist suspensionen til 40-45 grader, indtil det faste råmateriale er helt opløst. Indfør derefter 0,075 g aktivt kul i den homogene opløsning, fortsæt med omrøring i 15 minutter for affarvning og urenhedsadsorption, efterfulgt af varmfiltrering for at fjerne carbonrester.

Tilsæt langsomt 120 ml vand dråbevis til det opnåede filtrat under omrøring for at fremkalde krystallisation. Derefter afkøles systemet til 0 grader og holdes under omrøring i 2 timer for at fuldende krystalvæksten. Opsaml faste stoffer ved filtrering, skyl grundigt med koldt vand, og opnå til sidst 14,3 g renset Anastrozol med et vægtudbytte på 95,3%.

1) Lad glasreaktoren sekventielt med 30 g 5-brommethyl-, , ′, ′-tetramethyl-1,3-phenylendiamin sammen med 30 g 4-amino-1,2,4-triazol og 80 ml acetonitril. Start kontinuerlig omrøring og hæv gradvist temperaturen for at opretholde opløsningsmidlets tilbagesvalingstilstand. Reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling i 12 timer for at sikre tilstrækkelig omdannelse af råmaterialer. Når reaktionen er afsluttet, stop opvarmningen og afkøl reaktionssystemet langsomt. Blandingen holdes ved 0 grader i 8 timer under omrøring for at lette fuld krystaludfældning.

2) Tilsæt 30 g mellemprodukt 130 g, 225 ml vandfri methanol, 2 ml renset vand og 2 g kobbersulfat til glasreaktoren i rækkefølge. Rør og tilsæt dråbevis 24,0 g koncentreret svovlsyre. Efter omrøring opvarmes indtil tilbagesvaling er opnået. Tilsæt langsomt 12,0 g natriumazid, fuldfør tilsætningen, og fortsæt tilbagesvalingsreaktionen i 1 time. Filtrer reaktionsopløsningen, mens den er varm, kassér filterresten, reducer trykket og koncentrer filtratet til 0,5 gange det oprindelige volumen, afkøl og krystalliser, filtrer det faste stof, og juster derefter pH-værdien af ​​opløsningen med mættet kaliumcarbonatopløsning til en pH-værdi på 8,0-9,0.

Ekstraher to gange med dichlormethan, 75 ml hver gang, bland de organiske lag, og vask de organiske lag to gange med renset vand, 75 ml hver gang. Tør vandfrit natriumsulfat, koncentrer filtratet under reduceret tryk, indtil der ikke drypper dichlormethan ud, og afkøl og størk remanensen. Tør, opnå 18,04 g rå Anatrazol (enkelt urenhed mindre end 0,1%, total urenhed mindre end 0,3%), med et udbytte på 79,8%.

3) 150 ml isopropanol og 15 g rå anastrozol blev tilsat til en glasreaktor, opvarmet og tilbagesvalet. Efter at det faste stof var fuldstændigt opløst, blev 0,75 g medicinsk trækul tilsat til tilbagesvaling og affarvning i 1 time. Det medicinske kul blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev anbragt ved 0 grader og krystalliseret i mere end 48 timer. Efter filtrering blev den tørret under reduceret tryk ved 60 grader for at opnå 12,3 g raffineret anastrozol med et udbytte på 82,0 %. Isomeren blev ikke påvist med en renhed på 99,84 %.