Ll 37 Indsprøjtning

Aminosyresekvensen af ​​LL-37 er:
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Dens molekylvægt er 4,5 kDa, med et isoelektrisk punkt på 9,62, og den bærer en positiv ladning ved fysiologisk pH. Den sekundære struktur af LL-37 præsenterer en amfifil alfa-helix med en hydrofob region ved N-terminalen og en hydrofil region ved C-terminalen. Denne struktur gør det muligt at binde sig til det hydrofobe lipidlag og det hydrofile fosfolipidhoved af bakterielle cellemembraner, hvilket danner transmembranporer eller forstyrrer membranintegriteten, hvilket fører til lækage og død af celleindhold. Derudover kan LL-37 også hæmme bakteriel vækst ved at undertrykke bakteriel nukleinsyre- og proteinsyntese, interferere med cellevægssyntese og andre mekanismer.

ll 37 Indsprøjtninghar hæmmende eller bakteriedræbende virkninger på grampositive bakterier (såsom Staphylococcus aureus og Streptococcus), gramnegative bakterier (såsom Escherichia coli og Pseudomonas aeruginosa), svampe (såsom Candida albicans) og vira (såsom HIV og influenzavirus). Dens antibakterielle mekanisme inkluderer LL-37-binding til bakterielle membrananioniske komponenter (såsom lipopolysaccharider, LPS) gennem positive ladninger, der danner en alfa-spiralformet struktur indsat i lipiddobbeltlaget, hvilket fører til membranopløsning eller dannelse af transmembranporer (tæppemodel eller cirkulær poremekanisme). LL-37 kan hæmme den indledende vedhæftning og modningsproces af bakterielle biofilm, hvilket forbedrer antibiotikas permeabilitet for bakterier i biofilmen.

LL-37 er ikke kun et antibakterielt molekyle, men også en vigtig immunregulerende faktor. Dens funktioner omfatter aktivering af G-proteinkoblede signaler ved binding til formylpeptidreceptor som 1 (FPRL1), inducering af neutrofil-, monocyt- og T-cellemigration til infektionsstedet. Derudover kan LL-37 fremme udskillelsen af ​​kemokiner såsom IL-8 og MCP-1, hvilket danner en positiv feedback-amplifikationsimmunrespons. Under den akutte infektionsfase aktiverer LL-37 TLR7/8/9-signalering i plasmacelle-lignende dendritiske celler (pDC'er), hvilket driver IFN-sekretion og Th17-differentiering, hvilket øger antibakteriel immunitet;

LL-37 spiller en dobbeltrolle i tumorgenese og udvikling, og dens virkning afhænger af tumortype og mikromiljø: i ovariecancer, lungecancer og brystkræft øger LL-37 tumorcelleinvasion og fremmer epitelial mesenchymal transformation (EMT) ved at aktivere EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2 pathway; I mellemtiden kan LL-37 rekruttere mesenkymale stamceller (MSC'er) til at udskille faktorer som VEGF og IL-6, hvilket danner et pro-angiogent og immunsuppressivt mikromiljø, der accelererer tumorprogression. Ved melanom hæmmer LL-37 tumorvækst ved at øge antigenpræsentationen og T-celleinfiltration;

Hud- og bløddelsinfektion: De antibakterielle og sårhelende virkninger af LL-37 gør det til et kandidatlægemiddel til behandling af forbrændingssårinfektion og diabetesfodsår. I et klinisk forsøg forkortede LL-37 topisk formulering markant sårhelingstiden og reducerede antibiotikabrug.
Luftvejsinfektion: LL-37 inhalationsformulering kan bruges til at behandle kronisk infektion af Pseudomonas aeruginosa hos patienter med cystisk fibrose. LL-37 kan forbedre infektionsclearance ved at forstyrre biofilm og forbedre antibiotikapermeabilitet.

Psoriasis: LL-37 er stærkt udtrykt i psoriasislæsioner og aktiverer TLR9 ved at danne komplekser med sit eget DNA, hvilket driver pDC'er til at udskille IFN - og Th17 differentiering. Antistoffer rettet mod LL-37, såsom neutraliserende antistof IMS-1, har i fase II-forsøg vist sig at reducere PASI-score (med en gennemsnitlig forbedring på 40%).
Atopisk dermatitis (AD): Børn med AD har nedsat ekspression af TLR2 og LL-37, hvilket fører til nedsat hudbarrierefunktion og øget risiko for infektion. D-vitamin kan fremme LL-37-ekspression gennem TLR2-vejen, og i fremtiden kan LL-37-relaterede lægemidler blive designet til at hjælpe D-vitaminbehandling for AD.
Inflammatorisk tarmsygdom (IBD): Lav dosis LL-37 hæmmer tarmslimhindebetændelse gennem TLR9-ERK-vejen, mens høj koncentration kan fremme fibrose. Lokale formuleringer med langvarig frigivelse (såsom kolon-målrettede nanopartikler) er ved at blive evalueret for deres effektivitet og sikkerhed.

Iskæmisk hjertesygdom: Chokbølgebehandling (SWT) kan frigive LL-37 gennem mekanisk tryk, aktivere TLR3 for at inducere vaskulær regenerering og iskæmisk myokardieregenerering og hæmme myokardieardannelse. Denne opdagelse har åbnet et nyt felt for anvendelsen af ​​antimikrobielle peptider.
Alzheimers sygdom (AD): LL-37 er en endogen agonist af chloridkanalprotein 1 (CLIC1), som kan aktivere CLIC1-kanaler, inducere neurotoksiske effekter på gliaceller og inducere AD-lignende patologiske fænotyper hos mus. Intervention i CLIC1-LL-37 interaktion kan blive et nyt mål for AD-behandling.