Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en af de mest erfarne producenter og leverandører af icatibant cas 130308-48-4 i Kina. Velkommen til engros icatibant cas 130308-48-4 i bulk af høj kvalitet til salg her fra vores fabrik. God service og rimelige priser er til rådighed.
Icatibant(HOE 140), almindeligvis et hvidt pulver, molekylformel C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, et HAE-specifikt lægemiddel udviklet af Shire, blev godkendt af FDA den 25. august 2011 til behandling af akutte anfald af arvelig angioødem hos voksne på 18 år og derover. Det er også det tredje lægemiddel godkendt af FDA til behandling af HAE-angreb. Acetatetinib har en unik struktur, der ligner bradykinin, men den indeholder fem ikke-proteinafledte aminosyrer. Det er en stærk selektiv kompetitiv antagonist af bradykinin type 2 (B2) receptorer, som behandler akut HAE ved at hæmme virkningerne af bradykinin relateret til lokal hævelse, inflammation og smertesymptomer i det emboliske område. HAE er blot en af flere mulige indikationer for dets behandling, mens andre potentielle indikationer omfatter astma, skrumpelever og andre typer vaskulært ødem. Så dette produkt har høj medicinsk værdi og brede markedsudsigter.
|
Tilpassede flaskehætter og propper:
|
|
|
Kemisk formel |
C59H89N19O13S |
|
Præcis masse |
1304 |
|
Molekylvægt |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Elementær analyse |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Hereditært angioødem (HAE) er en sjælden autosomal dominant genetisk sygdom, med en global forekomst på omkring 1/50000 til 1/100000. Den patologiske kernemekanisme er mangel på eller unormal funktion af C1-esterasehæmmer (C1-INH), som fører til overdreven aktivering af komplementsystemet og kontaktsystemet, og derved forårsager overdreven produktion af bradykinin. Som en potent vasodilator øger bradykinin vaskulær permeabilitet og udløser lokalt vævsødem ved at binde sig til B2-receptorer i endotelceller. Denne mekanisme bliver den direkte udløser for akutte HAE-angreb, ogIcatibant, som en selektiv bradykinin B2-receptorantagonist, bliver et nøglelægemiddel til behandling af akutte HAE-anfald ved at blokere denne vej.
1.1 Genetiske mønstre og genmutationer
HAE er opdelt i type I og type II, begge forårsaget af mutationer i SERPING1-genet. Type I-patienter har et C1-INH-niveau under 30 % af normalområdet, mens type II-patienter har funktionelle defekter, men normale eller forhøjede niveauer af C1-INH. Mutation fører til C1 INH's manglende evne til effektivt at hæmme aktiviteten af komplementfaktor XIIa og kallikrein og derved udløse en kaskadereaktion i kontaktsystemet.
1.2 Mangfoldighed af kliniske fænotyper
De kliniske manifestationer af HAE er meget heterogene, med typiske symptomer, herunder:
Hudødem: Ikke-deprimeret ødem i lemmer, ansigt og kønsorganer, der varer i 2-3 dage og kan resultere i pigmentering.
Ødem i halsen: Det mest livstruende-symptom, med en forekomst på omkring 50 %, manifesteret som åndedrætsbesvær og hæshed.
Hvis det ikke behandles, kan risikoen for kvælning nå op til 30 %.
Mavesmerter: forårsaget af ødem i tarmslimhinden, manifesteret som svær kolik, kvalme og opkastning, let fejldiagnosticeret som akut abdomen.
Ingen nældefeber eller kløe: I modsætning til allergisk ødem mangler HAE-ødem huderytem eller kløe, og diagnosen afhænger af laboratorietest.
1.3 Udløsende faktorer og anfaldsmønstre
HAE-anfald udløses ofte af milde traumer (såsom tandbehandlinger), følelsesmæssig stress, infektioner eller hormonelle udsving (såsom menstruationer). Hyppigheden af anfald varierer betydeligt mellem individer, fra flere gange om året til flere gange om ugen, hvilket alvorligt påvirker patienternes livskvalitet.
2.1 Molekylære mekanismer for aktivering af kontaktsystem
C1-INH er den vigtigste hæmmer af kontaktsystemet, der opretholder en balance mellem bradykininproduktion og nedbrydning ved at hæmme aktiviteten af faktor XIIa og kininase. Når C1-INH er mangelfuld:
Faktor XIIa-aktivering: Faktor XII aktiveres spontant i XIIa på negativt ladede overflader (såsom endotelceller), hvilket initierer den endogene koagulationsvej.
Kinase produktion:Icatibantaktiverer plasma pre kallikrein, som er en kininase, der spalter højmolekylært kininogen (HK) for at producere bradykinin.
Komplementsystem bypass-aktivering: XIIa aktiverer samtidig komplement C1, hvilket fører til dannelsen af C3- og C5-konvertaser, hvilket yderligere frigiver allergifremkaldende toksiner C3a og C5a, hvilket forværrer det inflammatoriske respons.
2.2 Biologiske virkninger af bradykinin og ødemdannelse
Bradykinin medierer følgende virkninger gennem B2-receptorer:
Vasodilatation: Aktivering af endothelial nitrogenoxidsyntase (eNOS) og cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) veje fører til afslapning af vaskulær glat muskulatur.
Øget vaskulær permeabilitet: Ved at aktivere phospholipase A2 (PLA2) og prostaglandinsyntese forstyrres endotelcelleforbindelser, hvilket fører til ekstravasation af plasmaproteiner.
Smertesignaltransduktion: Aktivering af transient receptorpotential vanillinsyre subtype 1 (TRPV1) kanal udløser neurogen inflammation og smerte.
Dyreforsøg har vist, at mus, der mangler B2-receptorer, viser en signifikant reduktion i ødem efter aktivering af kontaktsystemet, hvilket bekræfter, at bradykinin er kernemediatoren for HAE-ødem.
2.3 Amplifikationseffekt af inflammatorisk kaskadereaktion
Bradykinin forårsager ikke kun direkte vaskulær lækage, men forstærker også inflammatoriske reaktioner gennem følgende mekanismer:
Aktivering af komplementsystemet: bradykinin inducerer endotelcelleekspression af C3a- og C5a-receptorer, hvilket øger effekten af allergiske toksiner.
Rekruttering af inflammatoriske celler: fremme af neutrofil og eosinofil infiltration ved at opregulere E-selectin og vaskulær celleadhæsionsmolekyle-1 (VCAM-1).
Inducering af cytokinfrigivelse: stimulering af endotelceller til at udskille interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor alfa (TNF - ), der danner en positiv feedback-loop.
Atebans virkningsmekanisme: præcis blokade af bradykinin-signalering
3.1 Lægemiddelkemiske struktur og receptorbindingskarakteristika
Etibante er et syntetisk decapeptid, der indeholder fem ikke-proteinaminosyrer (D-arginin, D-tyrosin, hydroxyprolin, thioprolin, D-isoleucin). Dens struktur minder meget om bradykinin, men den kan modstå nedbrydning af bradykinin-lyase. Farmakodynamiske undersøgelser har vist, at atebans affinitet for B2-receptorer er sammenlignelig med bradykinins affinitet, men dissociationshastigheden er langsommere, og varigheden af virkningen forlænges med 2-3 gange.
3.2 Molekylært grundlag for kompetitiv antagonisme
Etibatide blokerer bradykininsignalet gennem følgende metoder:
Receptorbindingskonkurrence: Konkurrerer med bradykinin om at binde til B2-receptorens positive bindingssted, hvilket forhindrer bradykinin-inducerede konformationelle ændringer i receptoren.
Signaltransduktionsinhibering: Blokering af G-proteinkoblet receptor (GPCR) --medieret phospholipase C (PLC) og adenylatcyclase (AC) aktivering, hvilket hæmmer calciumtilstrømning og cAMP-produktion.
Hæmning af internalisering: forhindrer internalisering af B2-receptorer efter binding til bradykinin, opretholder ekspressionen af receptorer på cellemembranoverfladen.
3.3 Evidensstøtte fra prækliniske undersøgelser
Dyremodel: I rottetrædepudeødemmodellen induceret af bradykinin kan forbehandling med ateban reducere ødemvolumen med 85 %, hvilket er mere effektivt end traditionelle antihistaminer.
Eks vivo vaskulært eksperiment: Eksponering af humane navlevene-endotelceller for bradykinin resulterede i fuldstændig hæmning af øget vaskulær permeabilitet og nitrogenoxidproduktion af ateban.
Gen-knockout-validering: B2-receptormangelfulde mus viste ingen respons på bradykinin, hvilket yderligere bekræfter målspecificitet.
På nuværende tidspunkt er der mange rapporterede synteseprocesser forIcatibant, hovedsageligt ved hjælp af fastfasesyntesemetoden, som involverer gradvis kobling af aminosyrer.
Syntesemetoden for vores laboratorium vil kun blive introduceret nedenfor til reference.
Tilsæt 11,1 g 2-chlortrimethylchloridharpiks med en substitutionsgrad på 0,9 mmol/g til fastfasereaktionssøjlen, og tilsæt DMF-kvældende harpiks i 30 minutter. Tilsæt 3,50 mLDIPEA til 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH, aktiver i 5 minutter, tilsæt derefter DMF-kvældet harpiks til reaktionsligevægt i 10 minutter, tilsæt derefter 3,50 mLDIPEA, reager ved stuetemperatur i 45 minutter og forsegl med methanol i 20 minutter. Efter fjernelse af reaktionsopløsningen blev DMF vasket tre gange efterfulgt af DCM-vask tre gange, og derefter blev methanol brugt til at krympe tre gange i henholdsvis 3 minutter, 5 minutter og 8 minutter for at opnå Fmoc Arg (Pbf) CTC-harpiks. Substitutionsgraden blev detekteret til at være 0,5 mmol/g.
Vej 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC-harpiks og tilsæt det til en fastfasereaktor. Hæld med DMF i 0,5 time, fjern derefter Fmoc-beskyttelsen to gange med 20 % DBLK, hver gang i henholdsvis 10 minutter og 5 minutter. Tilslut Fmoc Oic OH efter vask. Opløs 11,73 g Fmoc Oic OH, 4,9 g HOBt og 6,1 mL DIC i DCM (en lille mængde DMF kan tilsættes til solubilisering), aktiver i et isvandsbad i 7 minutter, tilsæt til en fastfasereaktor, og reager ved stuetemperatur i 1-2 timer. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse to gange med 20 % DBLK, hver gang i henholdsvis 10 minutter og 5 minutter. Efter vask, forbered dig på at koble den næste aminosyre.
Opløs 11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU i DCM (en lille mængde DMF kan tilsættes til solubilisering), tilsæt 3,87 g DIPEA i et isvandsbad til aktivering i 7 minutter, tilsæt derefter til en fast --reaktor ved stuetemperatur i 1-2 timer. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Efter vask, forbered dig på at koble den næste aminosyre.
Opløs 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt og 6,1 mL DIC i DCM (en lille mængde DMF kan tilsættes som et solubiliseringsmiddel), aktiver i et isvandsbad i 7 minutter, tilsæt derefter til en fast-fasereaktor og reager ved stuetemperatur i 1-2 timer. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Efter vask, forbered dig på at koble den næste aminosyre.
Opløs 11,79 g Fmoc Thi OH, 5,00 g HOBt og 11,37 g HBTU i DCM (en lille mængde DMF kan tilsættes til solubilisering), aktiver med 3,87 g DIPEA i et isvandsbad i 7 minutter, tilsæt derefter til en fastfasereaktor- ved stuetemperatur i 1-2 timer og reager. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Efter vask, forbered dig på at koble den næste aminosyre.
Opløs 8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt og 9,63 g TBTU i DCM (en lille mængde DMF kan tilsættes til solubilisering), aktiver med 3,63 g TMP i et isvandsbad i 7 minutter, tilsæt derefter til en fast-fasereaktor i 1-2 timers stuetemperatur og reager ved stuetemperatur. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Efter vask, forbered dig på at koble den næste aminosyre.
Opløs 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g HOAt og 9,66 g TATU i DCM (med tilsætning af en lille mængde DMF som solubiliseringsmiddel), tilsæt 3,63 g TMP til et isvandsbad til aktivering i 7 minutter, tilsæt derefter til en fast fase-{reaktor i 7 minutter, og tilsæt derefter }fase 1 timer. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Efter vask, forbered dig på at koble den næste aminosyre.
Opløs 10,11 g Fmoc Pro OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU i DCM (en lille mængde DMF kan tilsættes til solubilisering), aktiver med 3,87 g DIPEA i et isvandsbad i 7 minutter, tilsæt derefter til en fast-reaktor ved stuetemperatur i 1 timer og reager ved stuetemperatur i 1 timer. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Efter vask, forbered dig på at koble den næste aminosyre.
Opløs 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU i DCM (en lille mængde DMF kan tilsættes til solubilisering), aktiver med 3,87 g DIPEA i et isvandbad i 7 minutter, tilsæt derefter til en fast - timer ved stuetemperatur og reaktiv i 1-2 timer. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Efter vask, forbered dig på at koble den næste aminosyre.
Opløs 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU i DCM (en lille mængde DMF kan tilsættes til solubilisering), tilsæt 3,87 g DIPEA for at aktiveres i et isvandsbad i 7 minutter, tilsæt derefter til en fast reaktor ved stuetemperatur i 1 timer og genoptag i en fast reaktor {{5}. Reaktionens slutpunkt bestemmes ved ninhydrinmetoden. Efter at reaktionen er afsluttet, fjern reaktionsopløsningen, vask med DMF og fjern derefter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Vask med DMF tre gange, DCM tre gange, krymp med methanol tre gange i henholdsvis 3 minutter, 5 minutter og 8 minutter. Vakuumtør for at opnå Etibante acetat peptid harpiks.
Forbered 200mL krakningsreagens, inklusive 190mL trifluoreddikesyre, 6mL triisopropylsilan og 4mL vand, og forafkøl i 30 minutter i et køleskab. Tilsæt 20,0 g Etibante acetat peptid harpiks til en 500 ml rundbundet kolbe, hæld derefter 200 ml af det forberedte lyseringsreagens i harpiksen, omrør i et isbad, tilfør nitrogengas og reaktion i 30 minutter. Fjern isbadet og fortsæt reaktionen ved stuetemperatur i 2 timer. Filtrer harpiksen og opsaml filtratet. Vask harpiksen med en lille mængde trifluoreddikesyre, filtrer og bland filtratet. Tilsæt langsomt filtratet til 20 L isether for at danne et hvidt bundfald. Centrifuger ved 3000 rpm for at opsamle bundfaldet. Vask bundfaldet med isether 5 gange og tør det under reduceret tryk for at opnå 10,3 g råt peptid. RenhedenIcatibantwas detected to be>90% ved HPLC.
Populære tags: icatibant cas 130308-48-4, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg