Endomorphin-1

Endomorphin-1's kerneanvendelsespotentiale ligger inden for analgesi. Dens analgetiske mekanisme ligner den for traditionelle opioidlægemidler, men den har en bemærkelsesværdig fordel i reducerede bivirkninger, hvilket giver en ny tilgang til at løse det kliniske dilemma ved analgesi. Ved specifikt at binde til MOR i centralnervesystemet (CNS), initierer det smerteledningshæmmende veje. Især i den ventrolaterale periaqueductal grå (vlPAG) region af rotter, lindrer det den toniske hæmning af serotonerge neuroner ved at hæmme aktiviteten af ​​GABAerge neuroner og øger den faldende smertemodulationseffekt gennem en desinhiberende effekt for at opnå potent analgesi.

Sammenlignet med traditionelle opioider såsom morfin, er dets smertestillende egenskaber mere klinisk attraktive. For det første træder det i kraft hurtigt med tilsvarende effekt: Dyreforsøg har vist, at det når sit analgetiske toppunkt 10 minutter efter administration, med en smertestillende intensitet, der kan sammenlignes med morfin, og effektivt kan lindre akutte smerter og neuropatiske smerter. For det andet har det væsentligt reduceret bivirkninger: forekomsten af ​​livstruende bivirkninger såsom respirationsdepression og afhængighed er langt lavere end traditionelle opioider, med risikoen for respirationsdepression reduceret med mere end 70 % sammenlignet med morfin.

I de senere år er anvendelsesværdien af ​​det til kardiovaskulær beskyttelse gradvist blevet undersøgt, især dets banebrydende potentiale til forebyggelse af myokardieiskæmi-reperfusionsskade (IRI), som har brudt den kognitive begrænsning af, at det blot er et neuropeptid. MOR udtrykkes også på overfladen af ​​kardiomyocytter, og produktet kan initiere en myokardiebeskyttelsesmekanisme uafhængig af den analgetiske vej ved at aktivere denne receptor, hvilket giver et nyt mål for akut behandling og intervention af iskæmisk hjertesygdom.

I en rottemodel med 30 minutters myokardieiskæmi efterfulgt af 120 minutters reperfusion, intravenøs bolusinjektion på 50 ug/kg reducerede produktet myokardieinfarktstørrelsen med 35 %, mens det markant forbedrede myokardieoxidativt stress og inflammatoriske responser: serumniveauer af proflammatorisk infarkt}IL-6 TNF- faldt med ca. 40%, superoxiddismutase (SOD) aktivitet steg 1,8 gange, og malondialdehyd (MDA) indhold faldt med 30%.

Navnlig havde det ingen signifikant effekt på hjertefrekvens og blodtryk, hvilket viser bedre sikkerhed end traditionelle myokardiebeskyttende lægemidler. Dens beskyttelsesmekanisme kan opsummeres som en kaskadereaktion i tre-trin: for det første aktivering af myokardie-MOR for at hæmme cAMP-overbelastning; for det andet forbedring af calciumhomeostase for at blokere åbningen af ​​den mitokondrielle permeabilitetsovergangspore (mPTP); og endelig dæmpning af den oxidative-inflammatoriske kaskade og nedregulering af cardiomyocytapoptotiske signaler.

Det er bredt udbredt i hjerneregioner, herunder kernen i solitærkanalen, hypothalamus og globus pallidus, og er involveret i en række neurofysiologiske processer såsom humørregulering, belønningskredsløbsmodulation, funktionsregulering af det autonome nervesystem og motorisk kontrol, hvilket giver et nyt perspektiv for forskningen i neuropsykiatriske sygdomme og bevægelsesforstyrrelser. Med hensyn til humørregulering binder det sig til MOR i belønningskredsløbet for at påvirke frigivelsen af ​​neurotransmittere såsom dopamin og serotonin og deltager i reguleringen af ​​følelsesmæssige reaktioner såsom glæde og en følelse af præstation.

Det udviser en unik rolle i motorisk funktionsregulering: bilateral mikroinjektion af det i globus pallidus hos rotter inducerer orofaciale bevægelsesforstyrrelser på en dosis-afhængig måde, hvor effekten varer i 60 minutter uden dæmpning ved den højeste dosis, hvilket indikerer, at det ikke inducerer desensibilisering af motoriske- receptorer. Dette fund tyder på, at endogent det kan være involveret i patogenesen af ​​hyperkinetiske bevægelsesforstyrrelser ved kontinuerligt at aktivere MOR i globus pallidus, hvilket giver en reference for patologisk forskning og terapeutisk målscreening af bevægelsesforstyrrelser såsom Parkinsons sygdom og chorea.

Som en meget selektiv MOR-agonist er det et uundværligt værktøjspeptid i grundlæggende videnskabelig forskning, som i vid udstrækning anvendes i MOR-funktionsverifikation, analyse af opioidreceptorsignalveje og forskning i mekanismerne for smerte og neurofysiologi. Dens vel-definerede receptorspecificitet og biologiske aktivitet udgør en standardreference til screening af nye opioidligander og verificering af funktionerne af receptorundertyper, hvilket fremmer-dybdegående forskning i opioidlægemidlers virkningsmekanisme.

I 1997 isolerede og identificerede den amerikanske videnskabsmand Zadina og hans team for første gang Endomorphin-1-et tetrapeptid (sekvens: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) med ultrahøj affinitet for skærmekstrakt af MOR-væv i pattedyrsvæv og selektivitet i hjernevæv. Undersøgelser viste, at det har en dissociationskonstant (Ki) på så lav som 1,11 nM for MOR, med en affinitet for δ- eller κ-receptorer, der er mere end 500 gange lavere, hvilket viser signifikant overlegen selektivitet i forhold til traditionelle endogene opioidpeptider. Denne opdagelse udfordrede den tidligere forestilling om, at endogene analgetiske stoffer kun virker gennem ikke-selektive mekanismer.

Efterfølgende undersøgelser bekræftede, at det er vidt udbredt i vigtige-smerteregulerende områder såsom hjernestammen, hypothalamus og rygmarven, og dets frigivelse øges under smertefuld stimulering. Dyreforsøg indikerede, at intracerebroventrikulær injektion af det frembringer en smertestillende effekt, der kan sammenlignes med morfin, men uden en loftseffekt (dvs. den smertestillende effekt fortsætter med at forstærkes med stigende dosering), og dens bivirkninger såsom afhængighed og respirationsdepression er væsentligt lavere end traditionelle opioider. Derudover er det også involveret i kardiovaskulær regulering (f.eks. blodtryksreduktion) og immunregulering (f.eks. modulering af mikroglial funktion).