Abaloparatid, også kendt som terlipid, fremstår som et hvidt eller næsten hvidt pulver i sin rene tilstand og er et syntetisk peptidlægemiddel. Abapatid er sammensat af 34 aminosyrerester med en molekylformel på C174H300N56O49, CAS 247062-33-5 og en molekylvægt på ca. 3478 Dalton. Dens aminosyresekvens er: H-Ser Val Ser Ser Ser Glu Ile Xaa Gln Gly Chr Leu Eu Glu Lys Gln Gln Asp Al Gly Ser Asn He His Leu Lys Asp Eu Gly OH. Opløseligheden i vand er relativt lav, men den kan have en vis opløselighed i organiske opløsningsmidler som methanol og ethanol. Derudover er abapatid relativt stabilt under sure forhold, så eddikesyre er almindeligt anvendt som base. Dens aminosyresekvens indeholder flere chirale centre, så der kan være flere stereoisomerer. Det er surt med en pKa-værdi på 6,0. Under sure forhold protonerer dens aminogrupper, hvilket gør det mere opløseligt i vand. Det er ikke et overfladeaktivt stof i sig selv, men det har membranrelateret aktivitet, der kan interagere med cellemembranen og regulere cellefunktionen. Det skal understreges, at stoffet er et kemikalie, og dets kemiske og fysiske egenskaber kan variere på grund af faktorer som lægemiddeldoseringsform, produktionsproces, opbevaringsforhold osv. Derfor bør kemiske eksperimentelle procedurer i praktiske anvendelser følges nøje for at sikre sikker og effektiv anvendelse.
|
Tilpassede flaskehætter og propper:
|
|
Fysiske og kemiske egenskaber
Det er et hvidt til off-hvidt frysetørret pulver med en molekylvægt på ca. 3960 Da. Det er opløseligt i vand eller fysiologisk saltvand og danner en farveløs til let gul klar opløsning. Det frysetørrede pulver er stabilt ved 2 - 8 grader, men er følsomt over for lys og skal opbevares et mørkt sted. Den kommercielle formulering (såsom Tymlos®) er en steril opløsning i en præ-fyldt injektionspen, med en pH-værdi på ca. 5.0 - 6.0 og indeholder benzylalkohol som konserveringsmiddel.
Farmakologiske egenskaber
Som en selektiv PTH1-receptoragonist fremmer den signifikant knogledannelse gennem intermitterende administration, øger knogletætheden og reducerer risikoen for vertebrale og ikke-vertebrale frakturer. Sammenlignet med teriparatid har det en lavere risiko for hypercalcæmi. Kliniske undersøgelser har vist, at en daglig subkutan injektion på 80 ug kan øge lumbal knogletæthed med 9,2 % inden for 18 måneder.
Abaloparatid pulver COA
Novel Mechanistic Insights: Beyond Bone Formation
Modulation af knoglemikroarkitektur
Mens abaloparatides anabolske virkninger på trabekulær knogle er vel-etablerede, fremhæver ny forskning dets indvirkning på kortikal knogle, hvilket er afgørende for forebyggelse af hoftebrud. A 2023Journal of Bone and Mineral Researchundersøgelse ved hjælp af perifer kvantitativ computertomografi med høj-opløsning (HR-pQCT) viste, at abaloparatid øger kortikal tykkelse og porøsitetsreduktion mere effektivt end teriparatid, hvilket potentielt forklarer dets overlegne risikoreduktion af nonvertebrale frakturer (AKTIVT forsøg: 43 % i forhold til teriparatid).
Anti-inflammatoriske og anti-oxidative egenskaber
Kronisk inflammation og oxidativ stress fremskynder knogletab ved osteoporose. Prækliniske modeller tyder på, at abaloparatid kan afbøde disse processer ved at nedregulere pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-, IL-6) og forstærke antioxidantenzymer (f.eks. superoxiddismutase). A 2022Osteoporose Internationalundersøgelse viste, at abaloparatid-behandlede mus udviste reduceret osteoklastogenese og øget osteoblastaktivitet i modeller for inflammatorisk knogletab, hvilket tyder på bredere terapeutiske anvendelser ud over alders-relateret osteoporose.
Synergi med Wnt/ -Catenin-signalering
Wnt/ -catenin-vejen er afgørende for osteoblastdifferentiering. Abaloparatid ser ud til at opregulere Wnt-ligander (f.eks. Wnt10b) og hæmme sclerostin, en Wnt-antagonist, og derved forstærke knogledannelsen. Denne dobbeltmekanisme-PTH1R-aktivering og Wnt-pathway-modulation-kan forklare dens hurtige BMD-gevinster sammenlignet med teriparatid, som mangler direkte Wnt-interaktioner.
 |
 |
 |
Det følgende vil i detaljer beskrive disse trin og deres tilsvarende kemiske ligninger.
Erhvervelse af målgener: Kemisk syntesemetode: Hvis sekvensen af abapatid-genet er kendt, kan målgenet syntetiseres gennem fast-fase peptidkædesyntese eller flydende-fase peptidkædesyntese. Disse metoder bruger typisk aktiverede aminosyrer som råmaterialer og forbinder dem gennem en række kondensationsreaktioner for at danne peptidkæder. Almindelige kondensationsmidler omfatter aminosyrer beskyttet af Boc og aminosyrer beskyttet af Fmoc.
Genkloningsmetode: Hvis sekvensen af abapamidgenet er ukendt, kan gener udvindes fra organismer, der indeholder abapamid gennem genkloningsteknologi. Denne proces omfatter normalt trin såsom genisolering, oprensning og PCR-amplifikation.
Konstruktion af ekspressionsvektor:Konstruktion af plasmidvektor: Indsættelse af Abapatid-genet i plasmidvektorer, almindeligt anvendte plasmidvektorer omfatter pET-serier osv. Denne proces involverer restriktionsendonukleaser, der skærer målgenet og plasmidvektoren, samt DNA-ligaser, der forbinder målgenet til plasmidvektoren.
Konstruktion af virale vektorer: For pattedyrsceller er det nødvendigt at konstruere passende virale vektorer, såsom retrovirale vektorer eller adenovirale vektorer, for effektivt at indføre abapenetin-genet i celler.
Transfektion af værtsceller: Transfektion af prokaryote celler: Overfør den konstruerede ekspressionsvektor til prokaryote celler, såsom E. coli. Almindelige transfektionsmetoder omfatter elektroporation og liposomtransfektion. Efter transfektion skal cellerne dyrkes i det valgte dyrkningsmedium for at screene for stabile ekspressionskloner.
Eukaryot celletransfektion: For pattedyrsceller kan virale vektorer indføres i celler ved hjælp af metoder såsom calciumphosphat-co-udfældning, elektroporation eller liposomtransfektion. Efter transfektion skal celler dyrkes under passende betingelser for at lette ekspressionen af målproteinet.
Ekspression og oprensning af proteiner:Induceret ekspression: Efter vellykket transfektion af målgenet ind i værtsceller skal inducere såsom IPTG (for Escherichia coli) eller viral infektion (for pattedyrceller) tilføjes for at inducere ekspressionen af målproteinet. Efter induktion af ekspression vil målproteinet i værtscellen danne inklusionslegemer eller udskilles i den ekstracellulære væske sammen med heteroproteinerne.
Separation og oprensning: Brug forskellige separations- og oprensningsteknologier, såsom centrifugering, filtrering, affinitetskromatografi, gelfiltreringskromatografi og ultrafiltrering, til at isolere og oprense målproteinet fra inklusionslegemet eller den ekstracellulære væske. En kombination af flere teknikker kan være påkrævet i denne proces for at opnå abapatid med høj-renhed.
Renaturering: Under processen med separation og oprensning kan abapatid danne uopløselige inklusionslegemer. Derfor, efter at have opnået abapatid med høj-renhed, er det nødvendigt at udføre en genfoldningsoperation i
Indikationer: Behandling af osteoporose og reduktion af risikoen for brud
ts funktion i klinisk anvendelse manifesteres som:
Reducerer risikoen for vertebrale og ikke{0}}vertebrale frakturer
Et fase III klinisk studie (AKTIV) med 2.463 postmenopausale kvinder med osteoporose viste, at efter daglig subkutan injektion af 80 mikrogram Abaloparatid i 18 måneder var forekomsten af nye vertebrale frakturer reduceret med 73 % sammenlignet med placebogruppen, og forekomsten af {5}3% var reduceret med 4 %.
Hos japanske postmenopausale osteoporosepatienter steg knogletætheden i lændehvirvelsøjlen, det samlede hofteled og lårbenshalsen efter 78 ugers behandling med Abaloparatid med henholdsvis 12,5 %, 4,3 % og 4,3 %, og der opstod ingen nye vertebrale frakturer.
Forbedring af knoglemetabolismemarkører
I løbet af behandlingsperioden steg serumniveauet af type I procollagen N-terminalt propeptid (PINP, en markør for knogledannelse) signifikant og nåede op til 140 % af basislinjeniveauet og forblev højere end basislinjeniveauet med 25 % efter 18 måneders behandling.
Serumniveauet af type I collagencarboxy-terminalt kryds-bundet peptid (CTX, en markør for knogleresorption) steg kort i det tidlige stadie af behandlingen og faldt derefter gradvist, hvilket indikerer, at Abaloparatid har en svag fremmende effekt på knogleresorption og har en tendens til at balancere over tid.
Novel Mechanistic Insights: Beyond Bone Formation
Modulation af knoglemikroarkitektur
Mens abaloparatides anabolske virkninger på trabekulær knogle er vel-etablerede, fremhæver ny forskning dets indvirkning på kortikal knogle, hvilket er afgørende for forebyggelse af hoftebrud. A 2023Journal of Bone and Mineral Researchundersøgelse ved hjælp af perifer kvantitativ computertomografi med høj-opløsning (HR-pQCT) viste, at abaloparatid øger kortikal tykkelse og porøsitetsreduktion mere effektivt end teriparatid, hvilket potentielt forklarer dets overlegne risikoreduktion af nonvertebrale frakturer (AKTIVT forsøg: 43 % i forhold til teriparatid).
Anti-inflammatoriske og anti-oxidative egenskaber
Kronisk inflammation og oxidativ stress fremskynder knogletab ved osteoporose. Prækliniske modeller tyder på, at abaloparatid kan afbøde disse processer ved at nedregulere pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-, IL-6) og forstærke antioxidantenzymer (f.eks. superoxiddismutase). A 2022Osteoporose Internationalundersøgelse viste, at abaloparatid-behandlede mus udviste reduceret osteoklastogenese og øget osteoblastaktivitet i modeller for inflammatorisk knogletab, hvilket tyder på bredere terapeutiske anvendelser ud over alders-relateret osteoporose.
Synergi med Wnt/ -Catenin-signalering
Wnt/ -catenin-vejen er afgørende for osteoblastdifferentiering. Abaloparatid ser ud til at opregulere Wnt-ligander (f.eks. Wnt10b) og hæmme sclerostin, en Wnt-antagonist, og derved forstærke knogledannelsen. Denne dobbeltmekanisme-PTH1R-aktivering og Wnt-pathway-modulation-kan forklare dens hurtige BMD-gevinster sammenlignet med teriparatid, som mangler direkte Wnt-interaktioner.
Det repræsenterer et betydeligt fremskridt inden for osteoporosebehandling, der tilbyder uovertruffen frakturreduktion og knogletæthedsforbedringer med en gunstig sikkerhedsprofil sammenlignet med teriparatid. Dens selektive PTH1-receptorbinding minimerer risikoen for hypercalcæmi, mens dens 18-måneders behandlingsgrænse afbalancerer effektivitet med forsigtighed med hensyn til osteosarkomproblemer.
For postmenopausale kvinder med høj-risiko er det en transformativ mulighed, især når antiresorptive midler svigter eller er kontraindiceret. Dets høje omkostninger og krav til injektion begrænser imidlertid udbredt anvendelse, hvilket understreger behovet for løbende forskning i orale formuleringer og udvidede indikationer.
Ofte stillede spørgsmål
Hvad er forskellen mellem teriparatid og abaloparatid?
+
-
Abaloparatid (ABL) og Teriparatide (TPTD) er parathyreoideahormon (PTH)-analoger til osteoporose, som begge stimulerer knogledannelsen, men ABL viser stærkere effekter, øger knoglemineraltætheden (BMD) mere signifikant ved hofte og nakke, hvilket reducerer risikoen for fraktur mere effektivt (især mindre hofte/ikke-kamisk hypertension), receptorbindingsprofil, hvilket favoriserer knogledannelse frem for resorptionsveje. ABL binder forskelligt til PTH-receptoren, hvilket fører til mindre rekruttering af beta-arrestin og reduceret calciumstigning, hvilket gør det til et mere "knogle-opbyggende"-fokuseret middel end TPTD, som har en mere afbalanceret knogleomsætningseffekt.
Er det bedre end alendronsyre?
+
-
Indledende behandling medabaloparatid kan resultere i større reduktion af vertebral fraktur sammenlignet med alendronat hos postmenopausale kvinder med osteoporose.
Hvad er det nye lægemiddel, der genopbygger knoglen?
+
-
JÆVNLIGHEDer en-af-- slags osteoporosebehandling-den første og eneste, der virker begge veje ved at bygge ny knogle og hjælpe med at bremse knogletab. Spørg din læge, om det er tid til at begynde at bygge ny knogle med EVENITY.
Populære tags: abaloparatid cas 247062-33-5, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg