4,6-dichlor-2-methylpyrimidin CAS 1780-26-3

1. Nøglemellemprodukt af det antihypertensive lægemiddel Moxonidin
Mosonidin er en selektiv imidazolin I 1 receptoragonist, der anvendes til behandling af mild til moderat primær hypertension. Dens virkningsmekanisme er at aktivere imidazolinreceptorer i centralnervesystemet, reducere aktiviteten i det sympatiske nervesystem og dermed opnå effekten af ​​at sænke blodtrykket. Sammenlignet med traditionelle centrale antihypertensiva såsom clonidin, har moxonidin ekstremt lav affinitet til alfa-adrenerge receptorer.

Resulterer i væsentligt reducerede bivirkninger som mundtørhed og døsighed og bedre klinisk tolerance.

Spiller en uerstattelig rolle i syntesen af ​​moxonidin. Specifikt indeholder moxonidins molekylære skelet en 2-methyl-4,6-disubstitueret pyrimidinring, og det er udgangsmaterialet til at konstruere dette skelet. Ved selektivt at erstatte to chloratomer med methoxy- og guanidingrupper (eller deres ækvivalenter), kan den komplette molekylære struktur af moxonidin gradvist samles.

I industrien bruges en trinvis--substitutionsstrategi almindeligvis: Først udsættes stoffet for monomethoxylering med natriummethoxid ved en lavere temperatur for at opnå stoffet, og derefter udføres en anden nukleofil substitution med guanidinsalt ved en højere temperatur for i sidste ende at konstruere kerneskelettet af moxonidin.

2. Kernemellemprodukt af antileukæmilægemidlet Dasatinib
Hvis moxonidin repræsenterer anvendelsen af ​​dette stof i traditionelle småmolekylære lægemidler, repræsenterer dasatinib dets topposition i målrettede anti-tumorlægemidler.

I den molekylære struktur af dasatinib er den 2-methyl-4,6-disubstituerede pyrimidinring kernekomponenten i dets farmakofor. Pyrimidinringen er forbundet til thiazol-pyrimidin-skelettet gennem en aminogruppe og yderligere forbundet med anilinfragmentet for at danne et komplet lægemiddelmolekyle. Produktets to chloratomer erstattes gradvist under synteseprocessen: det ene erstattes af et 2-aminothiazolfragment, og det andet erstattes af et substitueret anilinfragment, der i sidste ende danner det aktive molekyle af dasatinib.

3. Et universelt platformsmolekyle til udvikling af lægemidler mod-kræft
Ud over de to nævnte lægemidler, der er nævnt ovenfor, har de også en bredere platformsværdi i udviklingen af ​​lægemidler mod-kræft. Selve pyrimidinringen er kerneskelettet i mange metaboliske anti-tumorlægemidler (såsom 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin osv.), hvilket giver en universel strategi til effektivt at konstruere multisubstituerede pyrimidiner.

I medicinsk kemi forskning kan forskere bruge de dobbelte reaktionssteder af4,6-dichlor-2-methylpyrimidintil hurtigt at konstruere pyrimidinforbindelsesbiblioteker gennem kombinatoriske kemimetoder.

For eksempel, ved først at substituere en amin i den 4. position og derefter bruge et andet nukleofilt reagens i den 6. position, kan hundredvis af pyrimidinderivater med forskellige strukturer syntetiseres på kort tid til høj-gennemstrømningsscreening af anti-tumoraktivitet. Denne "modulopbyggede syntese"-strategi er blevet brugt bredt af adskillige farmaceutiske virksomheder og forskningsinstitutioner, hvilket i høj grad har fremskyndet opdagelsesprocessen af ​​nye anti-ledende forbindelser.

4. Andre anvendelser af farmaceutiske mellemprodukter
Ud over moxonidin og dasatinib er de også blevet brugt til at syntetisere forskellige andre farmaceutisk aktive molekyler, herunder men ikke begrænset til:
Antimikrobielle mellemprodukter: Ved kobling med forskellige nitrogen-holdige heterocykler eller aromatiske aminer kan pyrimidinforbindelser med bredspektret- antibakteriel aktivitet konstrueres;

Antivirale lægemiddelmellemprodukter: Pyrimidinring er det strukturelle grundlag for mange nukleosid antivirale lægemidler (såsom lamivudin, entecavir osv.) og kan bruges som en syntetisk blok for ikke-nukleosid antivirale lægemidler;
Lægemiddelmellemprodukter fra centralnervesystemet: Da moxonidin i sig selv er et centralt antihypertensivt lægemiddel, er dets pyrimidinrygrad også blevet undersøgt for syntese af andre CNS-aktive molekyler, såsom beroligende midler, hypnotika, antidepressiva osv.

1. Precursor til syntese af fungicidet Azoxystrobin
Amistar, et methoxyacrylat-fungicid udviklet af Syngenta, er et af verdens bedst-sælgende fungicider med et årligt salg på over 1 mia. USD. Dets virkningsmekanisme er at hæmme mitokondrielle respiratoriske kædekompleks III (cytochrom bc ₁ kompleks), blokere svampeenergiforsyning og opnå en bredspektret bakteriedræbende effekt. Azoxystrobin har høj aktivitet mod Ascomycota-, Basidiomycota-, Hemimycetes- og Oomycetes-svampe og bruges i vid udstrækning til sygdomsbekæmpelse i afgrøder som hvede, ris, sojabønner, vindruer og grøntsager.

I syntesevejen for azoxystrobin, 4,6-dichlorpyrimidin (strukturelt ligner meget4,6-dichlor-2-methylpyrimidin, hvor kun 2-stillingen er hydrogen i stedet for methyl) er det vigtigste udgangsmateriale. I egentlig industriel produktion kan lignende syntesestrategier opnås ved demethylering eller direkte deltagelse som strukturelle analoger - først udskiftning af et chloratom med et 2-hydroxybenzonitrilfragment, derefter omdannelse af det andet chloratom til en methoxyacrylatsidekæde og til sidst opnåelse af azoxystrobin eller dets analoger.

Endnu vigtigere giver dens 2-methylsubstituent yderligere strukturel diversitet til syntese. Sammenlignet med usubstitueret 4,6-dichlorpyrimidin kan 2-methylderivater syntetiseres til azoxystrobinanaloger med forskellig lipidopløselighed og biologisk aktivitet, hvilket er af stor betydning for at overvinde patogenresistens og udvide det baktericide spektrum.

2. Ukrudtsmidler
Dette stof og dets strukturelle analoger (såsom 4,6-dichlor-2-methylthiopyrimidin, CAS 6299-25-8) er vigtige mellemprodukter til syntesen af ​​salicylsyrepyrimidinherbicider.

Denne type herbicid tilhører acetylmælkesyresyntase (ALS)-hæmmere, som hæmmer ukrudtsvækst ved at blokere biosyntesen af ​​forgrenede aminosyrer, og som har gode bekæmpelseseffekter på bred-ukrudt og ukrudt.

Den specifikke syntesevej er sædvanligvis som følger: ved anvendelse af det som råmateriale udføres selektiv aminering eller alkoxylering i position 4, og derefter indføres salicylsyrefragmenter i position 6 for til sidst at opnå målherbicidmolekylet. Tilstedeværelsen af ​​2-methylgrupper kan regulere lipidvandfordelingskoefficienten for molekyler og derved påvirke bladabsorptionen og in vivo-ledningsevnen af ​​herbicider.

3. Andre pesticidmellemprodukter
Derudover bruges det også til at syntetisere:
Mellemprodukt af insekticider: Pyrimidinring er en vigtig strukturel enhed af neonicotinoide insekticider, som kan bruges til at konstruere nye insekticidmolekyler;
Plantevækstregulatorer: Ved at indføre specifikke substituenter kan pyrimidinderivater med plantevækstregulerende aktivitet opnås;
Forskning og udvikling af nye varianter af fungicider: En ny type SDHI (succinat dehydrogenase inhibitor) fungicid baseret på pyrimidin skelet er aktivt under udvikling, hvilket er et vigtigt udgangspunkt for syntese.

1. Nitrogenholdige ligander og fremstilling af metalorganiske rammer (MOF'er).
I de senere år er applikationer inden for makings science dukket op. De to nitrogenatomer på pyrimidinringen har god koordinationsevne, mens kloratomerne i position 4 og 6 kan erstattes af forskellige funktionelle grupper, og dermed konstruere nitrogen-holdige ligander med specifik koordinationsgeometri og elektroniske egenskaber.

Denne type ligand er meget udbredt i syntesen af ​​metalorganiske rammer (MOF'er) og kovalente organiske rammer (COF'er). For eksempel ved at erstatte stoffets to chloratomer med pyridin- eller phenylgrupper, kan der opnås bidentate eller multidentat nitrogen-holdige ligander, som kan koordinere med metalioner (såsom Zn ² ⁺, Cu ² ⁺, Zr ⁴ ⁴, osv.) Denne type materiale viser et stort potentiale for anvendelser inden for gaslagring (H 2, CO 2), katalyse, sensing og lægemiddellevering.

2. Optoelektroniske konverteringsmaterialer
Pyrimidinforbindelser har unikke fordele ved organisk optoelektronisk fremstilling på grund af deres elektronmangelfulde egenskaber og fremragende π-konjugeringsevne. Den kan bruges som en byggesten til at introducere konjugerede aromatiske grupper gennem Suzuki-kobling, Stille-kobling og andre reaktioner for at syntetisere organiske halvlederfremstillinger med donoracceptor (D-A) strukturer.

Som anvendes i enheder såsom organiske solceller (OSC'er), organiske-lysemitterende dioder (OLED'er) og organiske felt-effekttransistorer (OFET'er).

4,6-dichlor-2-methylpyrimidiner værd at nævne, at inden for organiske solceller betragtes pyrimidinbaserede receptorfremstillinger som potentielle kandidater til at erstatte traditionelle fullerenreceptorer på grund af deres høje elektronaffinitet og gode molekylære stablingsegenskaber. Dichlor-stedet for produktet giver en fleksibel syntetisk platform til at introducere forskellige konjugerede sidekæder.

3. Fluorescerende prober og biologiske billeddannelsesreagenser
Ved at koble det med fluorescerende farvestoffer såsom fluorescein, rhodamin, BODIPY, etc., kan fluorescerende prober med pyrimidingenkendelsesfunktion fremstilles. Denne type probe kan bruges til biomedicinsk forskning såsom intracellulær nukleinsyredetektion, overvågning af enzymaktivitet og lægemiddelscreening. Tilstedeværelsen af ​​2-methylgrupper hjælper med at forbedre cellemembranpenetrationen og probens metaboliske stabilitet.