Pleuromulin CAS 125-65-5

Pleuromulin er en klasse af potente antibakterielle midler, der først blev isoleret fra den spiselige svampe Clitophilus scyphoides i 1951, med en unik mekanisme til at hæmme bakteriel proteinsyntese ved at binde sig til 50S ribosomale underenhed og dermed undgå kryds-resistens med andre større antibiotikaklasser. Dens anvendelser er hovedsageligt opdelt i veterinærmedicin og humanmedicin, hvor semisyntetiske derivater spiller en nøglerolle på begge områder. Inden for veterinærmedicin er det i vid udstrækning brugt til at behandle bakterielle infektioner i fødevareproducerende-dyr, især svin og fjerkræ.

Derivater som tiamulin og valnemulin er effektive mod svinedysenteri, porcin proliferativ enteropati og enzootisk lungebetændelse samt Mycoplasma-infektioner i fjerkræ og epizootisk kanin enteropati, med specifikke doser justeret til forskellige dyr og administrationsveje inklusive foder, drikkevand og intramuskulær injektion. I human medicin har udviklingen af ​​derivater udvidet sin anvendelse: retapamulin bruges topisk til hudinfektioner, mens lefamulin, godkendt af FDA i 2019, er det første systemiske pleuromutilin til behandling af samfunds-erhvervet bakteriel lungebetændelse og akutte bakterielle hudinfektioner. Navnlig har Pleuromulin lav spontan mutationsfrekvens og langsom resistensudvikling, hvilket gør det værdifuldt til bekæmpelse af lægemiddel-resistente patogener, selvom dets brug kræver forsigtig overvågning for at forhindre resistensfremkomst.

Pleuromuliner et bredspektret-diterpenantibiotikum produceret af Pleurotus ostreatus.

1. Det kan hæmme syntesen af ​​bakterielt protein for at opnå effekten af ​​at hæmme bakteriel vækst. Dens virkemåde er forskellig fra andre typer antibiotika.

2. Med hensyn til virkningsmekanisme. Trunkerede Pleurotus-antibiotika virker hovedsageligt på ribosomniveauet i bakterieceller. Det blokerer syntesen af ​​bakterielle proteiner ved at hæmme aktiviteten af ​​peptidyltransferase for at opnå en bredspektret antibakteriel effekt.

Det trunkerede Pleurotus ostreatus-lægemiddel er sammensat af tre ringe, der danner hovedskelettet, og dets grundlæggende struktur er en otteleddet ring; Carbonylgruppen på den femleddede ring og hydroxylgruppen på C-11 er nødvendige grupper for aktivitet. De fleste af undersøgelserne i udlandet er kemisk modifikation af C-14 for i høj grad at forbedre dets antibakterielle aktivitet og biotilgængelighed. Fordi C-14 af det trunkerede pleurotinlægemiddel indeholder fri hydroxyl, har det ingen aktivitet; Ved at modificere strukturen af ​​C-14 til, kan derivater med øget antibakteriel aktivitet mod bakterier og mycoplasma opnås.

Derudover er den antibakterielle aktivitet af forbindelser med neutrale eller sure grupper forbundet med C-14 sidekæder meget lav, og aktiviteten af ​​at forbinde to basiske sidekæder er også meget lav; Imidlertid er aktiviteten af ​​thioether-sidekædederivater forbundet med basiscentret blevet væsentligt forbedret. For eksempel er tamoxinfumarat et lægemiddel, der indeholder thioethersidekæder. Men hvis svovlatomet i Thioethergruppen erstattes af oxygenatomet, vil aktiviteten af ​​det trunkerede pleurotinlægemiddel blive kraftigt reduceret. Hvis andre basiske substituenter, såsom guanidin eller primær amin, tilsættes til sidekæden i C-14-stillingen, kan aktivitetsniveauet af thioetherderivater ikke nås, og det er let at hydrolysere og inaktivere in vivo. Derfor kan acyleringsmodifikation af C-14-positionen af ​​den trunkerede pleurotinforbindelse signifikant reducere den minimale inhiberende koncentration og forbedre den antibakterielle aktivitet.

Den molekylære struktur afPleuromulinbestår af fire cirkulære strukturer, som vist på figuren. Blandt dem er den første ring en benzoring, den anden ring er en heterocyklisk oxygenring, den tredje ring er en heterocyklisk nitrilring, og den fjerde ring er en pyrrolring. De er indbyrdes forbundet gennem C-C og C-N enkeltbindinger og danner komplekse molekylære strukturer. Denne kategori af polycykliske forbindelser omtales almindeligvis som polycykliske ketoner eller polycykliske lactoner.

(1) Spektroskopisk analyse
Ultraviolet spektroskopi kan give information om produktets elektroniske struktur. Det udviser to distinkte absorptionstoppe i det ultraviolette område, placeret ved henholdsvis 246 nm og 279 nm. Disse toppe kan tilskrives deres π - π * overgange og n - π * overgange. Nær-infrarød spektroskopi kan give information om produktets molekylære vibrationstilstande. Den nære-infrarøde spektroskopi viser vibrationsbåndene af forskellige funktionelle grupper, såsom carbonyl-, hydroxyl-, amino- og oxygengrupper.

Nuklear magnetisk resonans (NMR) teknologi kan give oplysninger om molekylær struktur af produktet. Normalt bruges ^1H NMR-spektroskopi og ^13C NMR-spektroskopi til at bestemme dens struktur. I ^ 1H NMR-spektret viser det flere kemiske skift-toppe, og forskellene mellem disse toppe kan bruges til at bestemme positionerne af forskellige protoner i molekylet. For eksempel viser den tre toppe af methylenprotoner, med en enkelt top ved 0,8 ppm forårsaget af den første methylenproton, og en dobbelt top ved 1,2 ppm forårsaget af den anden og tredje methylenproton.

(2) Massespektrometrianalyse
Massespektrometri er et meget vigtigt værktøj, der kan give molekylevægt og strukturel information om molekyler. I massespektrometre analyseres det typisk ved hjælp af høj-væskekromatografi-massespektrometri (LC-MS). Elektro spray ionisering (ESI) eller atmosfærisk tryk kemisk ionisering (APCI) er almindeligt anvendte ioniseringsteknologier. I massespektret viser den den molekylære ion-top [M+H] ^+ved m/z 372, som er i overensstemmelse med dens molekylære formel.

(3) Røntgenkrystallografisk analyse
Røntgenkrystallografi er en teknik, der bruges til at bestemme krystalstruktur ved at projicere krystaller ind i en strålingsstråle, indsamle spredningsdata og bruge beregningsmetoder til at analysere molekylær struktur. Når du bruger denne teknologi,Pleuromulinskal krystalliseres og formes til en enkelt krystal. Derefter bestemmes krystalstrukturen ved at måle spredningstilstanden for krystallen under en røntgenstråle. I sidste ende kan røntgenkrystallografiteknologi give detaljerede oplysninger om molekylær strømningsretning, atomafstand og vinkel.