Lixisenatid peptid

Dens molekylære struktur er blevet fint modificeret til at binde og aktivere GLP-1-receptoren (en klassisk B-klasse G-proteinkoblet receptor) på cellemembranen med høj specificitet og affinitet, GPCR). Når det først binder til det ekstracellulære domæne af receptoren, vil det forårsage en dybtgående ændring i receptorkonformationen og derved aktivere det koblede excitatoriske Gs-protein. Gs-proteinet aktiverer efterfølgende adenylatcyklasen (AC) på cellemembranen, hvilket katalyserer omdannelsen af ​​ATP til en anden budbringer, hvilket resulterer i en skarp og dosisafhængig stigning i intracellulært cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) niveauer.

Den massive akkumulering af cAMP er omdrejningspunktet for hele signaltransduktionen, som efterfølgende aktiverer to ekstremt kritiske downstream-veje parallelt: proteinkinase A (PKA)-vejen og udvekslingsprotein 2 (Epac2)-signalvejen aktiveret direkte af cAMP. Den synergistiske virkning af disse to veje regulerer ikke kun hurtigt aktiviteten af ​​forskellige ionkanaler for at fremme vesikelfrigivelse, men fremmer også ekspressionen af ​​iletingener på transkriptionelt niveau og deltager i proliferation og anti-apoptotisk beskyttelse af pancreas-øceller.

Inden for pancreas-øceller udløser induktion af forhøjet cAMP af liraglutid en række komplekse biokemiske kaskadereaktioner. Det fremmer først frigivelsen af ​​calciumioner (Ca2+) fra intracellulære calciumlagringspuljer såsom det endoplasmatiske retikulum, mens det lukker ATP-følsomme kaliumkanaler (K-ATP) på cellemembranen gennem PKA-phosphorylering, hvilket fører til depolarisering af cellemembranen. Denne potentielle ændring fremmer yderligere den omfattende åbning af spændingsafhængige calciumkanaler (VDCC) på cellemembranen, hvilket fører til hurtig tilstrømning af ekstracellulær Ca2+.

Den stigning i lokal Ca2+koncentration udløste endelig migrationen af ​​iletinholdige mikrobobler til cellemembranen og fusionsudstrømning (exocytose), som effektivt genoprettede den tidlige (første fase) iletinsekretion, der generelt var beskadiget hos type 2-diabetikere.

Nøglepunktet her er, at den sekretionsfremmende proces af Lysimab er strengt reguleret af den "glukoseafhængige" mekanisme.

Det betyder, at kun når der er en unormal stigning i glukosekoncentrationen i blodet (såsom efter indtagelse af kulhydrater), kan det forstærkede cAMP-signal virkelig omdannes til drivkraften for iletinsekretion, når cellerne producerer tilstrækkeligt med ATP på grund af glukosemetabolismen. Tværtimod, når patienter er på tom mave eller har normale eller lave blodsukkerniveauer, er denne biokemiske vej naturligt "sovende", og dens iletinsekretionsfremmende virkning vil blive ekstremt svækket eller endda stoppet. Denne iboende 'intelligente bremse'-mekanisme reducerer fundamentalt risikoen for dødelig hypoglykæmi i klinikpraksis.

Type 2 diabetikere er ikke kun en sygdom med utilstrækkelig iletinsekretion, men også en sygdom med unormal hyperglucagon sekretion. I pancreas-øceller hæmmes ukorrekt sekretion af glukagon også på en strengt glukoseafhængig måde. På nuværende tidspunkt mener det akademiske samfund, at denne hæmmende virkning omfatter både direkte virkning af lægemidler på GLP-1-receptorer på celleoverfladen og lokal parakrin hæmning ved at stimulere tilstødende celler til at udskille iletin og somatostatin.

Lixisenatid peptidfremmer kraftigt glykogennedbrydning og glukoneogenese i leveren under fysiologiske forhold. Ved effektivt at undertrykke stigningen af ​​postprandial glukagon, afbrydes den overdrevne produktion af endogen glucose fra leveren. Denne dobbelte hormonreguleringsventil af "insulinotrop+hypoglykæmisk" er afgørende for at kontrollere postprandiale blodsukkertoppe fra kilden.

Dette er dets mest stolte 'kernevåben' som en korttidsvirkende GLP-1-receptoragonist. I modsætning til langtidsvirkende GLP-1-receptoragonister, som virker kontinuerligt på receptorer i 24 timer, kan langtidsvirkende formuleringer forårsage hurtig desensibilisering og hurtig tolerance af de gastrointestinale vagusnervereceptorer (Tachyfylakse) inden for få uger. Deres intermitterende daglige administration undgår perfekt denne tolerance, hvilket gør det muligt at opretholde deres evne til at forsinke gastrisk tømning i lang tid. Hovedsageligt ved at aktivere de vagusnerve-relaterede nerver i mave-tarmkanalen, overføres mæthedssignalet til hjernestammen.

Og så hæmmer vagusnerven kraftigt peristaltikken og sammentrækningen af ​​gastrisk glat muskulatur, hvorved hastigheden af ​​maveindhold, der udledes i tolvfingertarmen, betydeligt og vedvarende bremses. Denne fysiske "drossel"-effekt forlænger i høj grad den hastighed, hvormed kulhydrater i maden nedbrydes, absorberes og kommer ind i portvenesystemet af fordøjelsesenzymer i tyndtarmen. Absorptionskurven for postprandial glukose er blevet udjævnet fra en "stejl top" til en "blid bakke", hvilket effektivt reducerer de voldsomme udsving i postprandial blodsukker (glukosedrift), hvorved den metaboliske byrde på pancreas-øcellerne i høj grad reduceres.

Ud over sin rolle i perifere organer såsom bugspytkirtlen og mave-tarmkanalen, har Liraglutid også evnen til at krydse BBB (BBB) ​​eller direkte virke på periventrikulære organer med ufuldstændig BBB, såsom det posteriore område (Area Postrema). Det kan dybt virke på vigtige energimetabolisme og mæthedsreguleringscentre, såsom den bueformede kerne (ARC) i hypothalamus. På det synaptiske niveau af neuroner på den ene side aktiveres POMC/ART (melanocortin/kokain amfetamin reguleret transkript) neuroner, der producerer signaler om anoreksi og mæthed, direkte.

Og på den anden side hæmmes NPY/AgRP neuroner, der producerer signaler om sult, indirekte. Ved at regulere dette dobbelte centralnervesystems kredsløb kan patienter effektivt forbedre deres mæthedsfornemmelse under spiseprocessen, bede dem om at stoppe deres spiseadfærd på forhånd og psykologisk reducere deres ønske om fødevarer med højt kalorieindhold såsom højt sukkerindhold og højt fedtindhold. Denne mekanisme til at reducere det samlede kalorieindtag fra top til bund gennem "hjernetarmaksen" hjælper ikke kun med at opretholde hele kroppens blodsukkerhomeostase yderligere, men medfører også et klinisk fordelagtigt let til moderat vægttab for de fleste type 2 diabetikere med overvægt og fedme.