Fire måls kombinationsterapi: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 fase II klinisk lancering til vægttab

Ifølge oplysninger om klinisk registrering,NA-931er en multi-target agonist, der dækker fire mål: GLP-1, GIP, GCG og IGF-1. Ifølge prækliniske forskningsdata frigivet af Biomed Industries på mødet i den amerikanske diabetesforening (ADA), blev NA-931 defineret som en agonist med tre mål på det tidspunkt, inklusive GLP-1, GIP og IGF-1. Dyreforsøgsresultater viser, at vægttabseffekten af ​​NA-931 er sammenlignelig med tilboptins og kan reducere plasmatriglyceridniveauer med 34 % og levertriglyceridniveauer med 46 %.

Med den fortsatte ekspansion af vægttabsmarkedet har virksomheder som Eli Lilly og Novo Nordisk også nydt godt af det, med betydelig præstationsvækst. Flere og flere farmaceutiske virksomheder går ind på dette felt og fremmer udviklingen af ​​GLP-1 og dets efterfølgende multi-target små molekyle-lægemidler, mens de aktivt udforsker nye mekanismer og stræber efter at opnå ideelle terapeutiske effekter af vægttab uden muskeltab.

Den hurtige vækst i den globale befolkning med overvægt og diabetes har født 100 milliarder markeder for GLP-1-lægemidler og har også skubbet dens upstream-API-industri ind i en guldalder. En værdigenopbygning mod multi-mål, mundtlige og langtidsvirkende tilgange er begyndt. I de senere år, med den kontinuerlige uddybning af forskningen i fedme og relaterede metaboliske sygdomme, er nye intestinale insulinotrope lægemidler, herunder glucagon som peptid-1 (GLP-1) agonister, dobbelte glucose afhængige insulinotrope peptider (GIP) og GLP-1 receptor agonister gradvist blevet et forskningshotspot inden for det medicinske område.

I 2025 fortsatte semaglutid (GLP-1-receptoragonist) og tilboptide (GLP-1 og GIP dobbeltreceptoragonist) med at opnå imponerende salgspræstationer. Multimålrettede GLP-1-receptoragonister fortsætter med at dukke op.

 

Tilpoltide er den første godkendte GLP-1/GIP dobbeltreceptoragonist i verden. Det blev godkendt af FDA til type 2-diabetes (handelsnavn: Mounjaro) i 2022 og for fedme (handelsnavn: Zepbound) i 2023.

I juni 2025 blev Masidomid (Xinermei) udviklet af Xinda Biotechnology officielt godkendt til markedsføring. Som verdens første godkendte GCG (Glucagon)/GLP-1 dobbeltmål agonist vægttabslægemiddel markerer dets godkendelse et vigtigt gennembrud i Kinas relaterede behandlingsområde.

CT-388 er et syntetisk polypeptid udviklet af Carmot Therapeutics. Det er en ugentlig subkutan injektion af GIP/GLP-1-receptoragonist. Det udvikles til behandling af fedme og type 2-diabetes og er i øjeblikket i fase II klinisk fase.

 

Zenagamtide (Amycritin; NN 9487) er en glukagonlignende peptid (GLP-1) og amylinreceptoragonist. Den 25. november 2025 meddelte Novo Nordisk, at deres forskningslægemiddel Amycretin havde opnået positive toplinjeresultater i det kliniske fase II-studie for patienter med type 2-diabetes. Det er første gang, at Amycretin har foretaget en evaluering blandt mennesker med type 2-diabetes, som ikke blot fremhæver lægemidlets dobbelte potentiale inden for glukosereduktion og vægttab, men som også yderligere konsoliderer Novo Nordisks førende position inden for behandlingsinnovation af type 2-diabetes.

Den ugentlige injektion af erythromycinbehandling hjalp overvægtige patienter med at tabe 22 % af deres vægt inden for 36 uger; Amycretin orale formuleringer hjalp patienter med at tabe op til 13,1 % af deres vægt inden for 12 uger. Disse positive resultater har lagt et solidt grundlag for den videre udvikling og anvendelse af amycyclin og har også bragt nye behandlingshåb for overvægtige patienter.

Retalutid er en aktiv forbindelse frigivet af Eli Lilly i juni 2023. Det er et udviklet lægemiddel til behandling af fedme og type 2-diabetes, baseret på GLP/GIP dobbeltreceptoragonisten Tirzepatide, som kan opnå tredobbelt (GLP-1/GIP/GCG) agonisteffekt ved at hybridisere glukagonrelaterede strukturer. Denne aktive forbindelse kan aktivere receptoragonister i kroppen og hjælper med at kontrollere blodsukkeret og vægttabsstyring. Det 12 ugers kliniske fase 1b-studie for patienter med type 2-diabetes fra 18. december 2018 til 28. december 2020 viste, at de tre højdosisgrupper af Retatrutide var signifikant bedre end placebokontrolgruppen til at reducere blodsukkeret og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), og viste et dosisrelateret vægttab. Den 12. august 2023 blev resultaterne af anden fase af kliniske forsøg med Retrutide til patienter med type 2-diabetes offentliggjort i Lancet. 12 mg-dosisgruppen af ​​retatrutid var signifikant bedre end 1,5 mg dulaglutid til at reducere blodsukkeret HbA1c, mens dosisgrupperne på 4 mg og derover var signifikant bedre end 1,5 mg dulaglutid til at reducere kropsvægten.

UBT251 er en agonist med tre målreceptorer, der er uafhængigt udviklet af FedEx, og som målretter mod GLP-1-, GIP- og GCGR-hormonreceptorer. I juni 2025 betaler Novo Nordisk en forudbetaling på $180 millioner (ca. 1,293 milliarder RMB) til Zhuhai United Laboratories i Kina for at opnå globale rettigheder til dets uafhængigt udviklede tre-målvægttabslægemiddel UBT251 uden for Greater China.

 

NA-931 er verdens første agonist rettet mod fire receptorer: IGF-1 (insulinlignende vækstfaktor-1), GLP-1 (glucagonlignende peptid-1), GIP (glukoseafhængig insulinotropisk polypeptid) og GCG (glucagon). IGF-1 spiller en nøglerolle i energimetabolisme og regulering af kropssammensætning og opnår vægttab uden muskeltab. IGF-1 kombineret med GLP-1 og GIP har vist sig at være effektiv til vægttab af ikke-diabetes overvægtige patienter under den adjuverende behandling af kost og motion.

 

NA-931 er en ny agonist med fire mål, der samtidigt kan aktivere GLP-1-, GIP-, GCG- og IGF-1-receptorer. Designet af denne agonist er baseret på en dyb forståelse af strukturen og signalvejene for disse receptorer, hvilket gør det muligt for et molekyle at binde sig til dets specifikke receptor og simulere virkningen af ​​naturlige ligander og derved aktivere nedstrøms signalveje for receptoren. De farmakokinetiske data understøtter den orale administration én gang dagligt af NA-931. Uanset om det er på tom mave eller efter et måltid med højt fedtindhold, forbliver lægemiddelkoncentrationen i blodet af NA-931 konsistent, hvilket indikerer, at administrationstiden for NA-931 ikke er begrænset af måltidstid, hvilket giver patienterne større fleksibilitet.

 

Fra den 15. til den 19. september 2025 blev det 61. årlige møde i European Association for Diabetes Research (EASD) afholdt i Wien. Dr. Daniela Liskiewicz fra Helmholtz-centret i München (Tysklands diabetesforskningscenter) og hendes kolleger delte forsknings- og udviklingsfremskridtet for en ny "femfoldig agonist". Denne pentaagonist binder til GLP-1 og GIP dobbeltreceptoragonister og binder til lamifibror-molekylet, som kan aktivere tre forskellige peroxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR'er) - PPAR - , PPAR - spiller en vigtig rolle -δ, og alle PPAR. Derfor indeholder denne nye forbindelse i alt fem agonister. Denne innovative terapi aktiverer ikke kun GLP-1- og GIP-receptorer, men indeholder også et molekyle, der kan aktivere tre forskellige peroxisomproliferatoraktiverede receptorer.

 

Dr. Liskiewicz leverede en detaljeret rapport om designkonceptet og prækliniske evalueringsresultater af denne nye enkelt-molekyle-pentaagonist. Denne innovative terapi kombinerer klogt "vægtreduktion og blodsukkersænkende"-effekter af GLP-1R- og GIPR-samaktivering med PPAR-aktiveringens "forbedrede insulinfølsomhed og regulering af dyslipidæmi". Pan PPAR-agonisten i den femfoldige agonist kan præcist målrette levering til celler, der udtrykker GIP- eller GLP-1-receptorer, og derved opnå præcis virkning, og princippet bag dette er relativt komplekst. PPAR'er tilhører nukleare receptorer, mens GLP-1R og GIPR er cellemembranreceptorer. På grund af brugen af ​​enkeltmolekylære lægemidler i stedet for kombinationsterapi er lanifibror ikke bredt fordelt i hele kroppen, men kun i celler, der udtrykker GLP-1 og GIP celleoverfladereceptorer. Efter binding til GLP-1R/GIP-receptorer kommer komplekset ind i cellen, og PPAR-agonister frigives inde i cellen, hvorefter de kommer ind i kernen og udøver deres virkning.

 

Foreløbige dyreforsøg har vist, at denne nye femfoldige agonist udviser kraftige effekter. I diætinducerede fede musemodeller og genetisk fedme- og diabetesmodeller viste de fem agonister bedre vægttabseffekt, reduceret fødeindtagelse og forbedret hyperglykæmi end GLP-1: GIP eller smeglutid. Disse forbedrede virkninger tilskrives den synergistiske virkning af de intestinale insulinotrope og PPAR-veje i hjernen og fedtvævet. Dr. Liskiewicz konkluderede, at GLP-1, GIP og fuld PPAR-agonister er væsentligt bedre end at bruge GLP-1, GIP eller fuld PPAR-agonister alene eller i en løs kombination til vægttab og forbedret blodsukkerkontrol. Denne nye femdobbelte agonist giver et hidtil uset terapeutisk potentiale til behandling af fedme og type 2-diabetes.