Survodutide peptid

Glukagon og GLP-1 er nøglehormoner, der regulerer energibalancen og blodsukkerhomeostase. Glucagon fremmer energiforbruget ved at aktivere glucagonreceptoren (GCGR), mens GLP-1 hæmmer appetitten og forbedrer insulinfølsomheden ved at aktivere GLP-1-receptoren (GLP-1R). Enkeltreceptoragonister har imidlertid begrænsninger ved behandling af metaboliske sygdomme. For eksempel kan GLP-1R-agonister (såsom liraglutid, semaglutid) effektivt reducere vægten og forbedre blodsukkerniveauet, men deres fremme af energiforbrug er begrænset; mens GCGR-agonister kan øge energiforbruget, kan de forårsage en stigning i blodsukkeret. Derfor anses dobbeltreceptoragonister, der samtidigt aktiverer både GCGR og GLP-1R, potentielt at tilbyde mere omfattende metaboliske fordele.

Forskningsinspirationen til udviklingen af ​​Survodutide kom delvist fra studiet af det naturlige hormon oxyntomodulin (OXM). OXM er en svag dobbeltreceptoragonist, der samtidigt kan aktivere GCGR og GLP-1R, og har vist vægttab og metaboliske forbedringseffekter i dyreforsøg. Receptoraffiniteten af ​​OXM er imidlertid lav, og dens halveringstid er kort, hvilket begrænser dens kliniske anvendelse. Baseret på dette begyndte videnskabsmænd at designe og syntetisere mere effektive og stabile dobbeltreceptoragonister. Survodutide er en gennembrudspræstation på dette område.

Det molekylære design af Survodutide har til formål at overvinde udfordringerne ved traditionelle dobbeltreceptoragonister, nemlig at afbalancere aktiveringsforholdet mellem GCGR og GLP-1R for at undgå blodsukkerudsving. Gennem strukturel optimering er Survodutide designet som en glucagon-analog snarere end en OXM-analog, hvor aktiveringsforholdet mellem GCGR og GLP-1R er ca. 1:8 (data fra in vitro-eksperimenter). Dette forholdsdesign sikrer, at de hypoglykæmiske og vægttabseffekter medieret af GLP-1R dominerer, mens aktiveringen af ​​GCGR moderat øger energiforbruget, og derved opretholder blodsukkerstabiliteten og samtidig opnår vægttab.

Ydermere inkorporerer Survodutides molekylære struktur en C18-dicarboxylgruppe, som kan binde til albumin og forlænge dets halveringstid betydeligt-, hvilket gør det muligt at administrere lægemidlet via subkutan injektion en gang om ugen. Denne forbedring forbedrer i høj grad patientens behandlingsefterlevelse og giver bekvemmelighed for lang-behandling.

I de prækliniske undersøgelser påviste Survodutide signifikante metaboliske forbedringseffekter. Dyreforsøg viste, at Survodutide kunne reducere fødeindtagelsen, øge energiforbruget og effektivt sænke kropsvægten og forbedre blodsukkerkontrollen. Desuden udviste Survodutide også en direkte beskyttende effekt på leveren, der var i stand til at reducere leverfedtaflejring og forbedre leverfibrose, hvilket gav et videnskabeligt grundlag for dets anvendelse i MASH-behandling.

Den kliniske udvikling af Survodutide begyndte i begyndelsen af ​​2020'erne og rykkede hurtigt frem til forsøgsfasen II-. Dets første II-faseforsøg blev udført på overvægtige eller fede voksne uden diabetes. Resultaterne viste, at efter 46 ugers behandling havde patienter i 4,8 mg-dosisgruppen af ​​Survodutide en gennemsnitlig vægtreduktion på 18,7 % fra baseline, og vægttabseffekten var dosisafhængig. Derudover forbedrede Survodutide også signifikant de metaboliske indikatorer hos patienter, såsom taljeomkreds, fastende blodsukker (FPG) og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c).

Inden for MASH-behandling er resultaterne af II-faseforsøget med Survodutide lige så bemærkelsesværdige. Efter 48 ugers behandling oplevede op til 64,5 % af patienterne med F2- og F3-fasefibrose en forbedring af leverfibrose, og der var ingen forringelse af MASH, mens placebogruppen kun havde en forbedring på 25,9 %. Desuden reducerede Survodutide signifikant leverens fedtindhold og den ikke-alkoholiske fedtleversygdomsaktivitetsscore (NAS) hos patienterne, hvilket yderligere bekræftede dets potentiale i MASH-behandling.

Baseret på sin innovative mekanisme og bemærkelsesværdige effektivitet har Survodutide modtaget Fast Track-betegnelsen fra US Food and Drug Administration (FDA) og Priority Medicines (PRIME) programstøtte fra European Medicines Agency (EMA). I øjeblikket gennemgår Survodutide flere kliniske fase III-forsøg for yderligere at evaluere dets langsigtede-effektivitet og sikkerhed ved fedme, MASH og andre metaboliske sygdomme.