Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en af de mest erfarne producenter og leverandører af icatibant i Kina. Velkommen til engros icatibant i bulk af høj kvalitet til salg her fra vores fabrik. God service og rimelige priser er til rådighed.
Icatibanter et kunstigt syntetiseret peptidlægemiddel med en molekylær formel på C59H89N19O13S og en molekylvægt nøjagtig på 1304,54. Lægemidlet er sammensat af 18 aminosyrer, herunder flere ikke-naturlige aminosyrer såsom D-arginin (D-Arg), thiazolalanin (Thi), D-tertiær leucin (D-Tic) og ornithin (Oic). Dens unikke aminosyrearrangement giver den speciel biologisk aktivitet, såsom at indføre sterisk hindring ved at modificere aminosyrer for at øge bindingsspecificiteten med målreceptorer.
produkter Form
Icatibant COA
 |
||
| Analysecertifikat | ||
| Sammensat navn | Icatibant | |
| Grad | Farmaceutisk kvalitet | |
| CAS-nr. | 130308-48-4 | |
| Mængde | 78g | |
| Emballage standard | PE-pose+Al foliepose | |
| Fabrikant | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Parti nr. | 202601090056 | |
| MFG | 9 januar 2026 | |
| EXP | 8 januar 2029 | |
| Struktur |
|
|
| Punkt | Enterprise standard | Analyse resultat |
| Udseende | Hvidt eller næsten hvidt pulver | Overensstemmende |
| Vandindhold | Mindre end eller lig med 5,0 % | 0.32% |
| Tab ved tørring | Mindre end eller lig med 1,0 % | 0.17% |
| Tungmetaller | Pb Mindre end eller lig med 0,5 ppm | N.D. |
| Som mindre end eller lig med 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Mindre end eller lig med 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Mindre end eller lig med 0,5 ppm | N.D. | |
| Renhed (HPLC) | Større end eller lig med 99,7 % | 99.8% |
| Enkelt urenhed | <0.8% | 0.54% |
| Samlet antal mikroorganismer | Mindre end eller lig med 750 cfu/g | 90 |
| E. Coli | Mindre end eller lig med 2 MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Ethanol (af GC) | Mindre end eller lig med 5000 ppm | 500 ppm |
| Opbevaring | Opbevares på et forseglet, mørkt og tørt sted under 2-8 grader | |
|
|
||
|
|
||
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Det er et syntetisk peptid sammensat af 10 aminosyrer (molekyleformel: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, molekylvægt: 1304,5), som indeholder 5 ikke-naturlige aminosyrer (såsom D-Tic, Hyp, Thi, osv.) i sin unikke biologiske aktivitet, og dets modifikationsaktivitet. Dens aminosyresekvens er Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, hvor:
D-Tic (D-2,3-diaminopropionsyre) og Oic (octahydroindol-2-carboxylsyre) er ikke-naturlige aminosyrer, der optimerer receptorbindingsevne gennem sterisk hindring og ladningsfordeling.
Hyp (hydroxyprolin) og Thi (thiazolalanin) øger deres affinitet til receptorer gennem hydrogenbinding og hydrofobe interaktioner.
Arg (arginin)-rester efterligner den C--terminale struktur af bradykinin og danner en saltbro med B₂-receptorens sure lomme.
Tertiær struktur: Den foldes til en specifik tre-dimensionel konformation gennem hydrofobiske interaktioner mellem aminosyresidekæder, ion- og hydrogenbindinger, hvilket gør den meget komplementær til B₂-receptorens bindingssted. Dens affinitet (Ki=0.798 nM) svarer til bradykinins (Ki=0.3 nM), og den kan modstå nedbrydning af bradykininlyase. Dets effektivitet er 2-3 gange højere end tidligere antagonister (såsom Hoe 140).
Icatibanter en syntetisk selektiv bradykinin B2-receptorantagonist og et peptid-baseret målrettet terapeutisk middel. Det er primært indiceret til akutte anfald af hereditært angioødem (HAE), og fungerer også som et specifikt klinisk lægemiddel til regulering af bradykinin-medierede patologiske reaktioner. Dens virkningsmekanisme ligger i den præcise blokade af bradykinin-signalvejen, som fundamentalt hæmmer en række patologiske skader forårsaget af HAE-angreb.
Kernepatogenesen af arveligt angioødem stammer fra funktionel mangel eller utilstrækkelig mængde af C1-esterasehæmmer hos patienter. Som en central regulatorisk faktor for kallikrein-bradykinin-banen i den menneskelige krop, fører unormal funktion af denne inhibitor til overdreven aktivering af plasma-kallikrein. Det overaktiverede kallikrein katalyserer kontinuerligt spaltningen af høj-molekylært-kininogen for at generere store mængder aktivt bradykinin og derved udløse en række typiske kliniske manifestationer.
Som et potent inflammatorisk og vasoaktivt peptid udøver bradykinin fysiologiske og patologiske virkninger hovedsageligt ved at binde til og aktivere bradykinin B2-receptorer på cellemembranen. Bredt fordelt på vaskulære endotelceller, glatte muskelceller i luftvejene, mave-tarmslimhindeceller og hudvævsceller fungerer B2-receptorer som de centrale mål, der medierer ødem, smerte og inflammation. Under normale fysiologiske forhold deltager forbigående aktivering af B2-receptorer af bradykinin i fysiologiske processer såsom vaskulær regulering og lokal mikrocirkulationskontrol. Under akutte HAE-angreb akkumuleredes imidlertid overdrevent bradykinin vedvarende og overaktiverer B2-receptorer og initierer kaskade patologiske reaktioner.
På den ene side udvider B2-receptoraktivering hullerne mellem vaskulære endotelceller og øger markant kapillærpermeabiliteten. En stor mængde intravaskulær væske ekstravaserer ind i de interstitielle rum under huden og slimhinderne, hvilket resulterer i lokaliseret ødem, der almindeligvis forekommer i ansigtet, ekstremiteterne, svælget og mave-tarmkanalen. Svælgødem kan forårsage luftvejsobstruktion og endda være livstruende-. På den anden side stimulerer vedvarende receptoraktivering mild frigivelse af lokale inflammatoriske mediatorer, hvilket inducerer vævssmerte og brændende fornemmelse samt glatmuskelspasmer. Patienter med gastrointestinalt ødem kan vise sig med mavesmerter, kvalme, opkastning og andre gener.
Som en konkurrerende B2-receptorantagonist deler produktet en høj strukturel homologi med bradykinin. Det kan specifikt binde til bradykinin B2-receptorer på cellemembranen med en langt højere affinitet end endogent bradykinin. Efter binding optager lægemidlet receptorbindingssteder uden at aktivere nedstrøms signalkaskader, hvorved effektivt blokere bindingen og aktiveringen af overskydende endogent bradykinin til receptorer og afslutte den bradykinin-medierede patologiske kaskade ved kilden. Produktet virker specifikt på B2-receptorer og viser ingen tydelig bindingsaffinitet for bradykinin B1-receptorer.
Da B1-receptorer hovedsageligt induceres til at udtrykke sig efter kronisk inflammatorisk stimulation og ikke er involveret i progressionen af akutte HAE-anfald, har lægemidlet fremragende målselektivitet og minimerer off{1}}effekter.
Efter administration reverserer produktet hurtigt bradykinin-induceret vaskulær hyperpermeabilitet, standser kontinuerlig væskeudskillelse i vævsinterstitium og standser ødemprogression, samtidig med at den lindrer glatmuskelspasmer og lokal inflammatorisk smerte.
Kliniske undersøgelser har vist, at lægemidlet kan blokere unormale signalveje inden for snesevis af minutter efter dosering, gradvist afhjælpe etableret ødem og hurtigt lindre symptomer på akutte anfald. Derudover påvirker produktet ikke den grundlæggende funktion af C1-esterasehæmmeren og hæmmer heller ikke kallikreinaktivitet. Det målretter og blokerer kun nedstrøms patologiske veje uden at forstyrre normal blodkoagulation, fibrinolyse og grundlæggende mikrocirkulationsregulering i kroppen. Med en præcis og sikker virkningsmekanisme rettet mod de patologiske kerneforbindelser af akutte HAE-anfald er produktet i øjeblikket et af de primære kliniske lægemidler til symptomatisk behandling af akutte HAE-episoder.
Farmakokinetik
Subkutan injektion er den konventionelle kliniske administrationsvejicatibant. Denne rute matcher lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber og leverer stabile farmakokinetiske profiler med lav inter-individuel variabilitet, som opfylder behandlingskravene for akutte HAE-anfald hos voksne patienter.
Produktet absorberes hurtigt med ekstrem høj biotilgængelighed efter subkutan injektion. Efter en enkelt standarddosis på 30 mg når dens absolutte biotilgængelighed 97 % med næsten intet absorptionstab. Den maksimale plasmakoncentration opnås ca. 30 minutter efter-indgivelse, hvilket muliggør hurtige farmakologiske virkninger og opfylder behovet for akut behandling af akutte anfald.
Lægemidlet har et moderat distributionsvolumen in vivo med et gennemsnitligt steady{0}}distributionsvolumen på 29,0±8,7 L. Det kan trænge tilstrækkeligt ind i ødematøse læsioner såsom hud og slimhinder til at opretholde effektive lokale lægemiddelkoncentrationer.
Dets plasmaproteinbindingshastighed er omkring 44 %, hvilket repræsenterer en moderat bindingskapacitet. Den rigelige frie lægemiddelfraktion sikrer stabil receptorantagonisme, og lægemiddeleffektiviteten vil ikke blive kompromitteret af mættet proteinbinding.
Med hensyn til metabolisme metaboliseres produktet ikke af det hepatiske cytochrom P450-enzymsystem. Det nedbrydes hovedsageligt til inaktive små-molekylemetabolitter af endogene proteaser, hvilket effektivt undgår lægemiddel-lægemiddelinteraktioner relateret til hepatiske lægemiddel-metaboliserende enzymer. Denne egenskab gør den velegnet til patienter med underliggende komorbiditeter, som kræver kombineret medicin.
Produktet udviser ensartede in vivo-clearance-profiler med en gennemsnitlig plasmaclearance på 245±58 ml/min og en eliminationshalveringstid på ca. 1,4±0,4 timer. Dets stofskifte- og eliminationshastigheder er stabile, hvilket ikke udgør nogen risiko for lægemiddelakkumulering. Nyren fungerer som den vigtigste udskillelsesvej: over 90 % af lægemidlet udskilles i urinen i form af inaktive metabolitter, mens mindre end 10 % udskilles via nyrerne som moderstof.
Blandt særlige populationer viser ældre patienter et let fald i lægemiddelclearance og en mild stigning i lægemiddeleksponering. Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter med let til moderat nedsat lever- eller nyrefunktion, mens forsigtig brug anbefales til patienter med svær lever- eller nyreinsufficiens. Samlet set besidder produktet gunstig farmakokinetisk stabilitet.
Dets kemiske syntese kræver fast-fase peptidsyntese (SPPS) teknologi, med kernetrin, herunder valg af harpiksbærer, aminosyrekobling, spaltning og oprensning.
1. Syntetisk rutedesign: gradvis forlængelse fra C-ende til N-terminal
Syntesen følger den klassiske strategi med peptidsyntese -, der kobler aminosyrer én efter én fra C-terminalen (carboxylterminalen) til N-terminalen (aminoterminalen). De specifikke trin er som følger:
Valg af harpiksbærer
Den almindeligt anvendte Wang-harpiks eller HMP-harpiks indeholder aktive hydroxylgrupper på overfladen, som kan danne esterbindinger med aminosyrernes carboxylgrupper for at opnå fastfaseforankring af polypeptidkæder. For eksempel bruger et bestemt patent Fmoc Arg (NO ₂) - Wang-harpiks med en substitutionsgrad på 0,8 mmol/g som startbærer og fikserer den første aminosyre (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) på harpiksen gennem esterificeringsreaktion.
Fjernelse af Fmoc-beskyttelsesgruppe
Behandl harpiksen med en 20 % piperidin/DMF-opløsning for at fjerne Fmoc-beskyttelsesgruppen ved N-terminalen af aminosyrer og eksponere de aktive aminogrupper. For eksempel er det under synteseprocessen nødvendigt at sikre fuldstændig fjernelse af Fmoc-grupper gennem 10 gentagne "omrøringsopløsningsreaktions"-trin.
Aminosyrekobling én efter én
Konjuger beskyttede aminosyrer i rækkefølge, sædvanligvis ved hjælp af HBTU/HOBt/DIPEA-system som koblingsreagens. For eksempel i syntesen af etibant harpiks,icatibanter nødvendigt for sekventielt at koble Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH osv. Efter hver kobling skal reaktionens slutpunkt detekteres ved hjælp af inden-keton-metoden for at sikre, at koblingseffektiviteten er større end 9%.
Revner og afbeskyttelse
Efter at have fuldført alle aminosyrekonjugater blev peptidet spaltet fra harpiksen under anvendelse af en blanding af trifluoreddikesyre (TFA) og lyseringsbuffer (TFA/phenol/TIS/vand=95:2,5:0,5), mens sidekædebeskyttelsesgrupper (såsom tBu, Pbf, etc.) blev fjernet. For eksempel, i en bestemt metode, omsættes 130,1 g etibant Wang-harpiks ved 15 grader i 3 timer, og efter krakning opnås 80,2 g råprodukt med en renhed på 55,0 %.
2. Nøgleteknologi: præcis introduktion af ikke-naturlige aminosyrer
Strukturen indeholder flere ikke-naturlige aminosyrer, og dens syntese kræver løsning af følgende tekniske vanskeligheder:
Introduktion til D-Tic
D-Tic (octahydroindol-2-carboxylsyre) er en stiv cyklisk aminosyre, og dens introduktion kræver særlige koblingsbetingelser. For eksempel bruger et bestemt patent Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH-dipeptidfragmenter til kobling, hvilket signifikant reducerer dannelsen af manglende peptidurenheder (såsom des-D-Tic-etibant).
Dette er stereoskopisk kontrol
Thi (thiazolalanin) indeholder svovlatomer og er tilbøjelig til racemisering. Ved at optimere koblingsreagenserne (såsom DIC/HOBt) og reaktionstemperaturen (stuetemperatur) kan racemiske urenheder (såsom D-Thi-ertiban) kontrolleres til under 0,03 %.
Arg sidekædebeskyttelse
Sidekæden af arginin indeholder guanidingrupper og skal beskyttes med Pbf- eller NO 2 -grupper. For eksempel i synteseprocessen kan brug af Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp som den sidste aminosyre reducere dannelsen af manglende peptidurenheder (såsom des-D-Arg-ertiban).
3. Optimeringsstrategi: Forbedre udbytte og renhed
Dipeptid fragment strategi
Forsyntetisering af dipeptidfragmenter (såsom Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic- OH) fra tilstødende to aminosyrer kan reducere manglende peptidurenheder i koblingstrinnet. For eksempel reducerer en bestemt metode det totale urenhedsindhold fra 8,2 % til 1,5 % ved at bruge dipeptidfragmenter.
Optimering af revneforhold
Justering af sammensætningen af krakningsopløsningen (såsom forøgelse af andelen af phenol) og reaktionstid kan forbedre renheden af råproduktet. For eksempel bruger et bestemt patent en krakningsopløsning med TFA/phenol/TIS/vand=92.5:2,5:2,5 for at øge renheden af råproduktet fra 55,0 % til 81,7 %.
Innovation i renseprocessen
Oprensning ved hjælp af to-trins omvendt fasekromatografi: Det første trin anvender en 0,1 % TFA/vand acetonitril gradienteluering, og det andet trin anvender en 0,15 % ammoniumacetatopløsning acetonitril gradienteluering, hvilket resulterer i en renhed på mere end 99,5 % af etibanten. For eksempel øger en bestemt metode udbyttet fra 55,2 % til 75 % gennem to-oprensning.
4. Industriel anvendelse: Afbalancering af omkostninger og effektivitet
Harpikssubstitution og genanvendelse
Udvikling af billige-harpiksbærere (såsom polystyrenpolyethylenglycol-copolymerer) kan reducere råvareomkostningerne. For eksempel bruger et bestemt patent genanvendelig harpiks, hvilket reducerer omkostningerne ved en enkelt batch med 30%.
Kontinuerlig flow syntese teknologi
Introduktion af mikroreaktorer eller reaktorer med fast leje for at opnå kontinuerlig produktion af aminosyrekobling og forkorte syntesecyklussen. For eksempel har en bestemt virksomhed forkortet syntesetiden for enkelt batch fra 72 timer til 24 timer gennem kontinuerlig flow-teknologi.
Grøn kemisk proces
Brug opløsningsmidler med lav toksicitet (såsom ethylacetat i stedet for dichlormethan) og katalysatorer (såsom enzymkatalyseret kobling) for at reducere miljøforurening. For eksempel brugte en undersøgelse lipase-katalyseret kobling til at reducere brugen af opløsningsmiddel med 50 %.
Den kemiske syntese af produktet kræver fast-fase peptidsynteseteknologi, som fokuserer på den præcise introduktion af ikke-naturlige aminosyrer, optimering af spaltningsbetingelser og innovation af oprensningsprocesser.
Populære tags: icatibant, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg