RU58841 Pulver CAS 154992-24-2

Kernevirkningsmekanismen er at kompetitivt binde AR i hårsækkene med dihydrotestosteron (DHT) og derved blokere androgensignalering. I den menneskelige krop omdannes testosteron til den mere aktive DHT ved virkningen af ​​5 - reduktase. Affiniteten mellem DHT og AR er 2-3 gange større end testosteron, hvilket gør det muligt for DHT at binde sig mere effektivt til AR og udløse en række reaktioner, der fører til miniaturisering af hårsækkene, hvilket bliver en nøglefaktor i androgen alopeci.

Den molekylære struktur er unik og indeholder trifluormethylphenylnitrilgrupper. Denne unikke struktur gør den i stand til at danne stabile komplekser med ligandbindingsdomænet (LBD) af AR. Dens bindingskonstant (Ki-værdi) er meget lavere end DHT, hvilket betyder, at den har en betydelig fordel i konkurrencen om binding med AR. Det kan fortrinsvis optage receptorstedet, forhindre bindingen af ​​DHT til AR og effektivt blokere transmissionen af ​​androgensignaler.

Eksperimenterne udført i prostatacancercellelinjen (PC3) har en vigtig referenceværdi. Væksten af ​​prostatacancerceller er tæt forbundet med androgensignalering. I dette eksperiment inhiberede tilsætningen af ​​100 nM RU 58841 fuldstændigt DHT-induceret AR-nuklear translokation og nedstrøms genekspression (såsom PSA og NKX3.1). AR nuklear translokation er et nøgletrin i androgen signalering, og ekspressionen af ​​nedstrøms gener er relateret til fysiologiske processer såsom celleproliferation og differentiering. Dette eksperimentelle resultat demonstrerer fuldt ud den effektive blokerende virkning af RU 58841 på androgensignalering på celleniveau.

Transplantation af en hovedbundsmodel for menneskelig hårtab til nøgne mus er et vigtigt værktøj til at studere medicin til behandling af hårtab. I denne model steg andelen af ​​hårsækkenes vækstperiode i behandlingsgruppen med 40 % sammenlignet med kontrolgruppen, og hårlængden steg med 35 %. Dette indikerer, at RU 58841 kan forbedre vækststatus for hårsække på det overordnede vævsniveau, fremme hårvækst og yderligere validere dets terapeutiske potentiale for androgen alopeci.

Efter binding med AR aktiverer DHT en række signalveje, hvilket fører til differentiering af hårsækkens stamceller til keratinocytter, hvilket i sidste ende resulterer i negative konsekvenser såsom hårfollikelatrofi og forkortet vækstperiode. Og ved at blokere AR-signaler kan det vende denne ugunstige proces, som kommer til udtryk i følgende aspekter:

Forlænget vækstperiode: Hårsækkenes vækstcyklus omfatter vækstperiode, regressionsperiode og hvileperiode. Hos patienter med androgenetisk alopeci forkortes hårsækkenes vækstperiode, hvilket fører til gradvis udtynding og afkortning af hår. Det kan fremme omdannelsen af ​​hårsækkene fra hvilefasen (Telogen) til vækstfasen (Anagen), øge andelen af ​​hårsække i vækstfasen og give hårsækkene mere tid til at vokse og udvikle sig og derved forbedre hårtabet.

Den korthalede makakmodel har visse ligheder med mennesker med hensyn til hårstruktur og vækstcyklus, hvilket gør den til en ideel dyremodel til at studere hårtabsbehandling. I denne model, efter 6 måneders lokal påføring af 5 % RU 58841 opløsning, steg hårtætheden med 103 % og hårdiameteren steg med 26 %, og effekten var bedre end finasterid (88 % tæthedsforøgelse, 12 % diameterøgning). Dette resultat viser ikke kun effektiviteten af ​​RU 58841 til at fremme hårvækst og øge hårdiameteren, men demonstrerer også dets fordele i forhold til det traditionelle lægemiddel finasterid.

Abeeksperiment: Aber er tæt beslægtet med mennesker med hensyn til fysiologisk struktur og metabolisme, og er en vigtig dyremodel til at studere lægemiddelsikkerhed. I abeeksperimentet, efter kontinuerlig lokal påføring af 5 % RU 58841 i 6 måneder, påviste kun 2 tilfælde spormængder af lægemidlet (10-20 ng/ml) i plasmaet, som var fuldstændigt ryddet efter 6 måneder. Dette resultat indikerer, at der er meget lidt systemisk absorption i abens krop, og det kan ryddes rettidigt uden at akkumulere toksicitet i kroppen.

Humant forsøg: Det kliniske fase II-studie udført af ProStrakan (120 AGA-patienter) har betydelig klinisk betydning. I dette eksperiment var der efter 6 måneders lokal applikation ingen signifikant ændring i serumtestosteron- og DHT-niveauer, og forekomsten af ​​seksuelle funktionsrelaterede bivirkninger var ikke forskellig fra placebogruppens. Dette viser yderligere dets sikkerhed i menneskelige anvendelser, da det kan udøve en terapeutisk effekt på androgen alopeci uden at påvirke systemiske androgenniveauer og seksuel funktion.