Sorafenib tosylat, molekylformel C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Det fremstår normalt som et hvidt eller næsten hvidt krystallinsk pulver. Opløselig i vand, let opløselig i methanol og chloroform. I specifikke opløsningsmidler, såsom DMSO, kan det nå op til 200 mg/ml, og i ethanol kan det nå op til 3 mg/ml. Det er en receptpligtig læge med flere antitumoreffekter. Som en multipel kinasehæmmer kan den interagere med andre lægemidler. For eksempel kan det påvirke metabolismen af andre lægemidler ved at hæmme CYP-enzymsystemet. Det udøver antitumoreffekter ved at hæmme aktiviteten af forskellige kinaser relateret til tumorvækst og angiogenese, regulere tumorsignalveje, inducere tumorcelleapoptose og påvirke tumormikromiljøet gennem forskellige mekanismer.
|
|
|
Sorafenib tosylat, en oral multikinasehæmmer, bruges hovedsageligt til behandling af fremskreden nyrecellekarcinom, hepatocellulært karcinom og radioaktivt jod-refraktær differentieret skjoldbruskkirtelkræft og andre ondartede tumorer. Dens unikke virkningsmekanisme gør det til et af de vigtige lægemidler inden for tumorbehandling.
Multikinase-hæmningsmekanisme
Dets kernevirkningsmekanisme ligger i dets evne til at hæmme aktiviteten af forskellige kinaser relateret til tumorvækst og angiogenese. Disse kinaser spiller en afgørende rolle i spredning, overlevelse, migration og invasion af tumorceller.
(1) Hæmning af tumorcelleproliferationsrelaterede kinaser:
Sorafenib kan hæmme medlemmer af RAF-kinasefamilien, herunder CRAF og BRAF, som spiller en nøglerolle i MAPK-signalvejen og er involveret i regulering af tumorcelleproliferation og -differentiering.
Derudover kan sorafenib også hæmme aktiviteten af kinaser såsom FLT3, PDGFR - og c-KIT, som udtrykkes unormalt i forskellige hæmatologiske og solide tumorer og er tæt forbundet med tumorcellernes vækst og overlevelse.
(2) Hæmning af angiogenese-relaterede kinaser:
Sorafenib kan blokere dannelsen af tumorneovaskularisering ved at hæmme aktiviteten af vaskulære endotelvækstfaktorreceptorkinaser såsom VEGFR-2 og VEGFR-3. Angiogenese er en vigtig proces for tumorvækst og metastase, derfor er sorafenibs virkningsmekanisme af stor betydning for hæmning af tumorvækst og spredning.
Hæmmer tumorangiogenese
Tumorangiogenese er en af nøglefaktorerne i tumorvækst og metastase. Ved at hæmme aktiviteten af angiogenese-relaterede kinaser, såsom VEGFR, kan dannelsen af tumor-neovaskularisering blokeres, hvorved tumorvækst og -spredning hæmmes.
(1) Blokering af den vaskulære vej:
Sorafenib kan hæmme aktiviteten af kinaser såsom VEGFR-2 og VEGFR-3, som spiller en afgørende rolle i proliferation, migration og invasion af vaskulære endotelceller. Ved at hæmme aktiviteten af disse kinaser kan sorafenib blokere tumorangiogenesevejen, hvilket får tumorvæv til at miste blodforsyningen og gradvist skrumpe.
(2) Hæmning af angiogene faktorer:
Udover direkte at hæmme aktiviteten af VEGFR-kinase, kan sorafenib også hæmme andre faktorer relateret til angiogenese, såsom PDGF, TGF - osv. Disse faktorer spiller en vigtig regulerende rolle i angiogeneseprocessen, og sorafenib kan yderligere hæmme tumorangiogenese ved at hæmme aktiviteten af disse faktorer.
Regulering af tumorsignalveje
Det kan ikke kun hæmme spredningen og angiogenesen af tumorceller, men det kan også udøve anti-tumoreffekter ved at regulere tumorsignaleringsveje.
(1) Interferens med MAPK-signalvejen:
Sorafenib kan hæmme aktiviteten af RAF-kinase og MEK-kinase og derved blokere MAPK-signalvejen. Denne vej spiller en afgørende rolle i proliferation, overlevelse og differentiering af tumorceller, derfor kan sorafenib hæmme væksten og overlevelsen af tumorceller ved at interferere med denne vej.
(2) Påvirker andre signalveje:
Ud over MAPK-signalvejen kan sorafenib også påvirke andre signalveje relateret til tumorvækst og overlevelse, såsom PI3K/Akt/mTOR-vejen, STAT3-vejen osv.
Disse veje spiller vigtige roller i proliferation, apoptose og invasion af tumorceller, og sorafenib kan yderligere hæmme væksten og overlevelsen af tumorceller ved at påvirke aktiviteten af disse veje.
Fremkaldelse af apoptose af tumorceller
Det kan også udøve anti-tumoreffekter ved at inducere apoptose af tumorceller. Apoptose er en form for programmeret celledød, der spiller en vigtig rolle i at opretholde stabiliteten af kroppens indre miljø. Sorafenib kan inducere apoptose i tumorceller ved at påvirke ekspressionen af apoptose-relaterede gener og regulere aktiviteten af apoptose-signalveje.
(1) Påvirker ekspressionen af apoptose-relaterede gener:
Sorafenib kan opregulere ekspressionen af apoptoserelaterede gener (såsom Bax, Bid osv.), mens det nedregulerer ekspressionen af anti-apoptotiske gener (såsom Bcl-2, Bcl XL osv.). Denne ændring gør tumorceller mere tilbøjelige til apoptose.
(2) Regulering af den apoptotiske signalvej:
Sorafenib kan også regulere aktiviteten af apoptotiske signalveje, såsom at reducere produktionen af anti-apoptotiske faktorer ved at hæmme aktiviteten af NF - κ B-signalvejen.
Påvirker tumormikromiljøet
(1) Hæmning af interstitiel celleproliferation:
Sorafenib kan hæmme proliferationen og aktiviteten af stromaceller (såsom fibroblaster, endotelceller osv.) og derved svække den fremmende effekt af tumormikromiljøet på tumorceller.
(2) Regulering af immunmikromiljøet:
Immunceller i tumormikromiljøet spiller en vigtig rolle i væksten og metastasen af tumorer. Sorafenib kan påvirke immuncellernes funktion og aktivitet, såsom at styrke kroppens anti-tumorimmunrespons ved at hæmme spredningen og funktionen af Treg-celler.
Interaktioner med andre stoffer
Opløsningsmiddelinteraktion
Sorafenib tosylathar god opløselighed i opløsningsmidler som DMSO og ethanol. Denne opløselighed kan være påvirket af faktorer såsom opløsningsmiddelpolaritet og intermolekylære interaktioner.
Lægemiddelinteraktioner
Sorafenib toluensulfonat, som en multipel kinasehæmmer, kan interagere med andre lægemidler. For eksempel kan det påvirke metabolismen af andre lægemidler ved at hæmme CYP-enzymsystemet.
Synteseproces
Dette er en multi-kinasehæmmer, der bruges til behandling af fremskreden nyrecellekarcinom og hepatocellulært karcinom. Dens syntetiske proces involverer flere trin. Følgende er en relativt detaljeret og optimeret syntetisk rute:
Klorering og amidering af 2-pyridinmyresyre
Ved at anvende 2-pyridinmyresyre som udgangsmateriale, under indvirkning af thionylchlorid, acyleres carboxylgruppen til acylchlorid, og samtidig substitueres para-stillingen med chlor til dannelse af 4-chlorpyridin-2-formylchloridhydrochlorid.
Syntese af nøglemellemproduktet 4-(4-aminophenoxy)-N-methylpyridin-2-formamid
Under alkaliske betingelser (såsom kaliumhydroxid) gennemgår 4-chlor-n-methylpyridin-2-formamid en nukleofil substitutionsreaktion med kalium-p-aminophenolsalt til dannelse af 4-(4-aminophenoxy)-n-methylpyridin-2.
Syntese af sorafenib fri base
Fremstilling af 4-chlor-3 -(trifluormethyl)phenylisocyanat
3-trifluormethyl-4-chloranilin reagerer med carbonyleringsreagenser (såsom N,N'-carbonyldiimidazol) til dannelse af 4-chlor-3 -(trifluormethyl)phenylisocyanat.
I procesforbedringen blev ustabile isocyanatmellemprodukter undgået og i stedet syntetiseret direkte gennem en-pot metode, hvilket forbedrede udbyttet og stabiliteten.
Kondensationsreaktion
4-(4-aminophenoxy)-N-methylpyridin-2-formamid kondenserer med 4-chlor-3 -(trifluormethyl)phenylisocyanat i et opløsningsmiddel (såsom dichlormethan) for at danne sorafenib fri base.
I dette trin blev selektiviteten og udbyttet af reaktionen forøget ved at optimere reaktionsbetingelserne og opløsningsmiddelvalg.
Saltdannelsesreaktion og rensning
Saltdannelsesreaktion
Sorafenib fri base reagerer med p-toluensulfonsyre i et opløsningsmiddel (såsom vandfri ethanol) for at danne den.
I dette trin sikres det ved at kontrollere reaktionstemperaturen og mængden af anvendt opløsningsmiddel, at saltdannelsesreaktionen er fuldstændig.
Oprensning
Produktet efter saltdannelse blev oprenset gennem trin såsom omkrystallisation, filtrering, vask og tørring for at opnå høj-renhed dette.
I procesforbedringen har brugen af grønne opløsningsmidler og miljøvenlige oprensningsmetoder reduceret miljøforurening og omkostninger.
Procesoptimering og karakteristika
Procesoptimering
Ved at optimere reaktionsbetingelserne (såsom temperatur, tid, opløsningsmiddelvalg osv.) er udbyttet og renheden af hvert trin blevet forbedret.
Ved at introducere begrebet grøn kemi og bruge miljøvenlige opløsningsmidler og katalysatorer er brugen af skadelige reagenser og generering af affald blevet reduceret.
De vigtigste mellemprodukter og målprodukter blev syntetiseret ved én-pot-metoden, som forenklede operationstrinnene og forbedrede synteseeffektiviteten.
Teknologiske egenskaber
Højt udbytte: Ved at optimere reaktionsbetingelserne og oprensningsmetoderne er udbyttet af hvert trin relativt højt, og det samlede udbytte kan nå over 70%.
Høj renhed: Produktet har en høj renhed og opfylder kravene til medicinsk brug.
Miljøvenlighed: Brugen af miljøvenlige opløsningsmidler og katalysatorer reducerer miljøforurening.
Industrialiseringsgennemførlighed: Processen er enkel og overskuelig, operationen er nem, og den er velegnet til industriel produktion.
Specifikke betjeningseksempler
Følgende er et forenklet specifik operationseksempel:
Syntese af 4-chlor-N-methylpyridin-2-formamid
Tilsæt thionylchlorid og 2-pyridinsyre til en tør trehalset kolbe, hæv temperaturen og omrør til reaktion.
Fjern det overskydende thionylchlorid ved destillation, og tilsæt derefter toluen til vakuumdestillation for at fjerne det resterende thionylchlorid. Opløs produktet fra det foregående trin i tetrahydrofuran, afkøl det, og tilsæt derefter tetrahydrofuranopløsningen af methylamin dråbevis. Rør og omsæt ved stuetemperatur.
Syntese af 4-(4-aminophenoxy)-N-methylpyridin-2-formamid
Tilsæt p-aminophenol, natriumhydroxid og DMF til en tre-halset kolbe og omrør, indtil det er opløst.
Opløs produktet fra det foregående trin i DMF, tilsæt det dråbevis til reaktionsblandingen, og øg temperaturen for at fortsætte reaktionen.
Reaktionsvæsken blev afkølet til stuetemperatur, hældt i vand, ekstraheret med ethylacetat, vasket, tørret.
Syntese af sorafenib fri base
Tilsæt 4-(4-aminophenoxy) -n-methylpyridin-2-formamid,N,N'-carbonyldiimidazol og vandfri tetrahydrofuran til en trehalset kolbe og omrør til reaktion. Tilsæt 4-chlor{{9} under omrøring med aniline og tilbagesvaling. inddampet under reduceret tryk, blev det overskydende carbonyldiimidazol dekomponeret med vand, ekstraheret med dichlormethan, vasket, tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk til opnåelse af et hvidt fast stof.
Syntesen af Sorafenib Tosylate
Tilsæt sorafenib som fri base og tilstrækkeligt med vandfrit ethanolopløsningsmiddel nøjagtigt i en ren tre--halset reaktionskolbe, og fortsæt derefter med konstant omrøring ved omgivelsestemperatur, indtil alle faste råmaterialer er helt opløst til dannelse af en homogen opløsning.
Indfør derefter p-toluensulfonsyremonohydrat i det ovennævnte blandede system, hæv systemtemperaturen passende og bibehold stabile betingelser for at udføre tilstrækkelig tilbagesvalingsreaktion.
FAQ
Sorafenib-tosylat fungerer som en multi-tyrosinkinaseinhibitor. Det kan effektivt blokere flere vigtige signalveje inde i tumorceller, begrænse unormal tumorcelleproliferation og angiogenese og yderligere inducere apoptose af læsionsceller og dermed opnå stabile anti-tumorterapeutiske effekter.
Det anvendes hovedsageligt klinisk til målrettet behandling af fremskreden leverkræft, nyrecellekarcinom og andre ondartede tumorer. Det er også meget udbredt i adjuverende behandling og progressiv sygdomsintervention af relaterede solide tumorer, og indtager en vigtig position i kliniske tumormålrettede terapiordninger.
Dette farmaceutiske råmateriale skal forsegles og opbevares i et tørt, køligt og mørkt miljø. Det bør holdes væk fra høj temperatur, fugtig luft og stærk lysbestråling for at undgå ændring af kemiske egenskaber og sikre dets stabile medicinske aktivitet og kvalificerede farmaceutiske renhed.
Sammenlignet med sorafenib fri base har dets tosylatsalt bedre vandopløselighed og højere oral biotilgængelighed. Det har mere stabile fysiske og kemiske egenskaber, lettere behandling af farmaceutiske formuleringer og mere kontrollerbar in{1}}in vivo absorptionseffektivitet til klinisk medicin.
Populære tags: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg