Camptothecin-pulver CAS 7689-03-4

Camptothecin pulverer en slags plante-anticancer-lægemiddel med kemisk formel C20H16N2O4 og lysegul nålekrystal. Uopløseligt i vand, opløseligt i chloroform, methanol og ethanol. Dens opløsning viser lilla-blå fluorescens under den ultraviolette lampe. Det er let at forringes, når det udsættes for lys og let hygroskopisk. Den viser gul-grøn fluorescens, når den udsættes for koncentreret svovlsyre. Det fortyndes med destilleret vand for at producere gul-grøn fluorescens, som er basisk. Det reagerer med kaliumbismuthiodid og danner orange-rød kompleks saltudfældning. Det udvindes fra rødderne af Camptotheca acuminata eller frugtpulver med organisk opløsningsmiddel. På grund af dets høje toksicitet bør det ekstraheres omhyggeligt og har anti-tumoraktivitet. 10-hydroxycamptothecin er mindre giftigt i behandlingen af ​​tarmkræft, endetarmskræft, mavekræft og leukæmi.

Det udvindes fra camptotheca acuminata, der er fordelt i det sydlige-centrale og sydvestlige Kina. I 1976 syntetiserede den kinesiske kemiker Gao Yisheng og andre med succes racemisk camptothecin. Camptothecin(CPT) har en god effekt på mave-tarm- og hoved-halskræft, men det har bivirkninger på nogle få patienter. Anticanceraktiviteten af ​​10-hydroxycamptothecin er højere end camptothecins, og den har også en tydelig helbredende effekt på leverkræft og hoved- og halskræft med færre bivirkninger.

Camptothecin pulver(CPT) er et quinolinalkaloid udvundet af den unikke kinesiske plante Camptotheca acuminata i Gongtong-familien. Dens molekylære formel er C20H16N2O4, og den fremstår som lysegule nåleformede krystaller. Siden dens første isolation og opdagelse i 1966, har videnskabsmænd afsløret dets mange biologiske aktiviteter såsom anti-tumor, antiviral og anti-inflammatorisk gennem dybdegående-forskning i dens kemiske struktur og farmakologiske mekanismer.

Kernebrug: Hjørnestenslægemiddel til anti-tumorterapi

 

Kerneanvendelsen af ​​dette lægemiddel er fokuseret på behandling af ondartede tumorer. Det hæmmer specifikt DNA-topoisomerase I (Topo I), blokerer nøgleleddet til tumorcelleproliferation og bliver til et cellecyklus--fasespecifikt anti-kræftlægemiddel.
1. Tumorer i fordøjelseskanalen: klassiske protokoller for mavekræft og tyktarmskræft
Det har betydelig terapeutisk effekt på mavekræft og kan hurtigt lindre symptomer, men lindringsperioden er relativt kort (gennemsnitligt 2-3 måneder). Intravenøs injektion eller arteriel infusion er almindeligt anvendt i klinisk praksis, for eksempel hos mavekræftpatienter injiceres 4-6 mg intravenøst ​​dagligt, opløses i fysiologisk saltvand og skubbes langsomt. For kolorektal cancer kan intubation gennem den inferior mesenteriske arterie og daglig arteriel injektion af 6-8 mg hydroxycamptothecin kombineret med 5-fluorouracil (5-FU) forbedre den lokale kontrolrate betydeligt.

 

Forskning har vist, at kombinationen af ​​camptothecin, oxaliplatin og capecitabin kan forlænge medianoverlevelsen for patienter med fremskreden mavekræft til 12,3 måneder.

2. Hoved- og halstumorer og leverkræft: fremtrædende fordele ved lokal behandling
Patienter med hoved- og halsepitelkræft kan behandles med intravenøs injektion af camptothecin (4-6 mg pr. dag) eller lokal arteriel infusion (10 mg pr. dag). Ved behandling af levercancer kan hepatisk arteriel infusion af camptothecin (4mg/dag) kombineret med højfrekvent hypertermibehandling øge tumorsvindraten til 45 %. 10 hydroxycamptothecin, som et derivat af camptothecin, har en objektiv remissionsrate på 32 % for mild leverkræftsuppression, og har en bivirkning af leverkræft.
3. Hæmatologiske systemtumorer: udforskning og anvendelse af leukæmi og lymfom

 

Det har visse terapeutiske virkninger på akut lymfatisk leukæmi (ALL) og kronisk myeloid leukæmi (CML). Voksne patienter får intravenøs infusion på 6-8 mg per dag baseret på deres kropsoverfladeareal med kontinuerlig administration i 30 dage som ét behandlingsforløb. Prækliniske undersøgelser har vist, at camptothecin kan inducere apoptose i leukæmicellelinje K562, og dets mekanisme er relateret til aktiveringen af ​​Caspase-3 og opregulering af Bax/Bcl-2-forholdet.

4. Andre solide tumorer: supplerende behandling for blærekræft og lungekræft
Ved behandling af blærekræft kan intravesikal infusion af camptothecin (30-40 mg opløst i 50 ml normalt saltvand) kombineret med højfrekvent diatermi øge den fuldstændige remissionsrate til 60 %. Ikke-småcellet lungecancerpatienter, der fik en kombinationsbehandling af camptothecin og cisplatin, opnåede en objektiv responsrate på 41 % og en median progressionsfri overlevelse på 5,2 måneder.

Virkningsmekanisme: Multi-target intervention for tumorcelleoverlevelse

 

Camptothecins anti-tumoraktivitet stammer fra dets specifikke hæmning af DNA-topoisomerase I, og dets virkningsmekanisme udviser en multi-- og multilink-karakteristik:
1. DNA-fragmentering og replikationsblokade
Camptothecin pulverbinder til Topo I-DNA-spaltbart kompleks, stabiliserer kompleksets struktur og forhindrer genforbindelse efter DNA-enkeltstrengsbrud. Den kontinuerlige akkumulering af DNA-skader udløser aktiveringen af ​​cellecykluskontrolpunkter, hvilket forårsager, at S-faseceller standses ved G2/M-faseforbindelsen, hvilket i sidste ende fører til apoptose.

 

2. Antiangiogen virkning
Det kan nedregulere ekspressionen af ​​vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og hæmme den luminale dannelse af humane navlevene-endotelceller (HUVEC). Dyreforsøg har vist, at camptothecinbehandling kan reducere tumorvævets mikrovaskulær tæthed med 55% og reducere tumornæringsstofforsyningen.

3. Immunregulerende effekt
Ved at opregulere ekspressionen af ​​co-stimulerende molekyler (CD80/CD86) på overfladen af ​​dendritiske celler, forbedres deres antigenpræsentationsevne. Prækliniske undersøgelser har bekræftet, at kombinationen af ​​camptothecin og PD-1-hæmmere signifikant kan øge andelen af ​​tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i musemodeller.

Klinisk anvendelse: innovative doseringsformer og gennembrud i kombinationsterapi

 

Som svar på problemet med dårlig vandopløselighed og stærk toksicitet af camptothecin, har forskere udviklet en række derivater gennem strukturel modifikation og udforsket forskellige administrationsmetoder:
1. Klinisk translation af vand-opløselige derivater
Irinotecan: Ved at introducere cyclohexylpiperidingrupper har dens aktive metabolit SN-38 anti-kræftaktivitet 1000 gange højere end camptothecin. FDA har godkendt det som en førstelinjebehandling af metastatisk tyktarmskræft, og kombinationen af ​​5-FU/calciumfolinat kan forlænge patienternes mediane overlevelse til 20,5 måneder.
Topotecan: Indføring af hydroxylgrupper i E-ringen af ​​camptothecin øger dets vandopløselighed med 100 gange. Godkendt til anden-behandling af ovariecancer og småcellet lungecancer med objektive responsrater på henholdsvis 17 % og 22 %.

 

2. Præcis behandling med lokal administration
Blæreperfusion: Camptothecin intravesikal perfusion kombineret med elektrokemisk terapi kan forbedre den 2-årige tilbagefaldsfri overlevelsesrate for overfladisk blærekræft til 78 %.
Salvepræparat: 0,05% camptothecin salve anvendes til behandling af psoriasis vulgaris. Efter 8 ugers behandling falder Skin Surface Area Index (PASI) med 65%, og dets mekanisme er relateret til hæmning af keratinocytproliferation og induktion af differentiering.
3. Synergistisk effekt af kombinationsterapi
Kombineret brug med anti-angiogene lægemidler: Camptothecin kombineret med bevacizumab til behandling af metastatisk kolorektal cancer kan forlænge progressionsfri overlevelse fra 5,8 måneder til 9,2 måneder.
Kombineret brug med immun checkpoint-hæmmere: Irinotecan kombineret med nivolumab til behandling af mikrosatellitstabil (MSS) kolorektal cancer opnåede en objektiv responsrate på 34 %, signifikant højere end monoterapigruppen.

Potentiel udvidelse: Fra antitumor til udforskning af flere felter

 

Ud over anti-tumorområdet har camptothecins biologiske aktivitet vist potentielle anvendelser inden for antivirale, anti-inflammatoriske, neurobeskyttende og andre aspekter:
1. Antiviral terapi: hæmmer HIV- og HPV-replikation
Ved at forstyrre aktiviteten af ​​HIV-integrase blokerer den integrationen af ​​viralt DNA i værtsgenomet. Prækliniske undersøgelser har vist, at det kan hæmme HIV-1-replikation med en halv maksimal hæmmende koncentration (IC ₅₀) på 0,1 μM. For HPV-infektion kan camptothecin nedregulere E6/E7-onkogenekspression og inducere senescens i livmoderhalscancercellelinje SiHa.

 

2. Anti-inflammatorisk og immunregulering: psoriasis og leddegigt
Camptothecin hæmmer aktiveringen af ​​NF - κ B-vejen og reducerer frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske faktorer såsom TNF - og IL-6. I psoriasismodeller kan lokal påføring af camptothecin reducere IL-17A-ekspression i hudlæsioner med 70 %. Reumatoid arthritis-patienter, der modtog behandling med camptothecinderivater, viste et fald på 45 % i ledhævelsesindeks.
3. Neurobeskyttelse: Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom
Det kan trænge ind i blod-hjernebarrieren, aktivere Nrf2/ARE-vejen, opregulere glutathion-niveauer (GSH) og reducere A - ₁₋₄₂ --induceret neuronal apoptose. I Parkinsons sygdomsmodeller kan for-behandling med camptothecin øge overlevelsesraten for dopaminerge neuroner i substantia nigra med 40 %.

Camptothecin pulver, et cytotoksisk quinolinalkaloid, kan hæmme DNA-topoisomerase (TOPO I). Anti-kræftmedicin opdaget af ME Wall og MC Wani i 1966 gennem systematisk screening af naturlige stoffer.

Camptothecin blev isoleret fra barken og grene af camptotheca acuminata (Camptotheca acuminata, lykketræ) produceret i Kina, og blev brugt som en traditionel kinesisk medicin behandling af kræft i det tidlige stadie. Camptothecin har betydelige anticancer-egenskaber, lav opløselighed og høje egenskaber ved bivirkninger i præliminære kliniske forsøg. Farmaceutiske kemikere udviklede derefter en række syntetiske camptothecin og forskellige derivater baseret på disse egenskaber for at øge den gode virkning. I øjeblikket er to analoger af camptothecin blevet godkendt og kemoterapi til cancer, såsom topotecan og irinotecan.

Camptothecin syntese: Det er et alkaloid ekstraheret fra roden, huden og frugten af ​​Camptotheca acuminata, en plante af slægten Eclipta i Davidia-familien. Det kan også syntetiseres. Det rå pulver af Camptotheca acuminata blev gennemvædet i 10 gange 80% ethanol i 24 timer, perkolatet blev opsamlet, og ethanolen blev koncentreret under reduceret tryk. Den koncentrerede opløsning skal stadig tage den klare opløsning, som ekstraheres med chloroform. Den ekstraherede opløsning destilleres for at genvinde chloroform til tørring, og derefter tilsættes methanolopløsning. Efter afkøling og filtrering er filterkagen rå camptothecin. Råproduktet omkrystalliseres med methanol-chloroform blandet opløsningsmiddel for at opnå camptothecin. For råstoffet Camptotheca acuminata juice er det samlede udbytte 0,03-0,04%.

Camptothecin er et alkaloid ekstraheret fra frøene eller rodbarken af ​​Camptotheca acuminata, en løvfældende plante af Davidia involucrata-familien. Det kan direkte ødelægge DNA-strukturen og DNA-bindingen og gøre DNA sårbart over for angreb af endonuklease, mens det hæmmer DNA-polymerase og påvirker DNA-replikation. Det er hovedsageligt følsomt over for prolifererende celler. Det er et cellecyklus-specifikt lægemiddel, som virker på S-fasen og har en let dræbende effekt på G1-, G2- og M-faseceller. Det har en hæmmende virkning på en række dyretumorer og har ingen krydsresistens- med almindelige anti-tumorlægemidler. Når det kombineres med monoaminglycyrrhizinat, kan det reducere toksiciteten uden at reducere effektiviteten. Mekanismen for ekstern behandling af psoriasis er at hæmme mitosen af ​​hurtigt delende keratinocytter, gøre det hyperplastiske spinøse cellelag tyndere, den ufuldstændige keratinisering forsvinde, og det granulære lag genoptages at dannes.

Efter intravenøs injektion kombineres de fleste lægemidler med plasmaprotein, og halveringstiden i plasma, nyre og lever er 30 minutter. Indholdet af mave-tarm, knoglemarv og nyre er det højeste. Dette produkt udskilles langsomt, hovedsageligt med urin i sin oprindelige form, og kan udskilles med 17 % på 48 timer. Det bruges hovedsageligt til mavekræft, tyktarmskræft, endetarmskræft, hoved- og halskræft og blærekræft osv.

Camptothecin (CPT) er et pyrrolisk quinolin cytotoksisk alkaloid og et af de mest undersøgte naturlige anti-tumorlægemidler udover paclitaxel. Det findes hovedsageligt i frugten eller rodbarken af ​​den unikke kinesiske plante Camptothecin i familien Gongtong.

1. Hvorfor skifter pulveret farve og skilles efter at have stået?
Psoralenpulveret er tilbøjeligt til fotokemisk nedbrydning og langsom oxidation under lyse eller fugtige forhold, og danner farvede urenheder såsom quinonstrukturer, som får farven til at blive gul eller endda brun. Lagdelingen kan skyldes lokal fugtoptagelse og agglomeration, hvilket tyder på, at de aktive komponenter er blevet ustabile.
2. Hvorfor fremhæves "anti-statisk" under laboratorievejning?
Pulveret af camptothecin er ekstremt let og tørt, og det er tilbøjeligt til at generere statisk elektricitet, som kan forårsage svævning, klæbe til vejeinstrumenter og føre til tab og krydskontaminering. En mere skjult risiko er, at den statiske elektricitet kan udløse lokale høje temperaturer, hvilket accelererer nedbrydningen af ​​denne termisk følsomme forbindelse.
3. Kan stamopløsningen fremstilles direkte ved hjælp af DMSO og opbevares i lang tid?
Det er ikke muligt. Selvom dimethylsulfoxid (DMSO), som et stærkt opløsningsmiddel, kan opløse camptothecin, vil det accelerere omdannelsen af ​​dets åbne-ringform (aktiv form) til den ineffektive lukkede-carboxylsyreform, især under opbevaring. Det anbefales at bruge et specifikt buffersystem (såsom en alkoholopløsning indeholdende en lille mængde fortyndet base) til øjeblikkelig tilberedning og brug.
4. Bliver toksiciteten over for vandorganismer ofte overset?
Camptothecin er en potent topoisomerase I-hæmmer. Selv en meget lille mængde kan interferere med DNA-replikationen af ​​vandorganismer. Hvis forsøgsaffaldet vaskes direkte, kan det forårsage langtids-og skjulte genetiske toksicitetseffekter på det lokale akvatiske økosystem, og det skal behandles som et høj-medicinsk affald.

Populære tags: camptothecin pulver cas 7689-03-4, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg