Flibanserin tablet 100mg

Den præfrontale cortex er "beslutnings-centeret" til regulering af seksuel lyst, og dens dorsolaterale præfrontale cortex (dlPFC) integrerer miljømæssige signaler, social kognition og følelsesmæssig hukommelse for at danne motivationssignaler for seksuel adfærd. FMRI-undersøgelser har vist, at aktiveringsintensiteten af ​​dlPFC hos HSDD-patienter er signifikant lavere end hos raske individer, manifesteret som kognitiv vurderingssvækkelse over for seksuelle stimuli. Flibanserin øger PFC-dopamin D1-receptoraktiviteten, forbedrer neural plasticitet og gør det muligt for patienter at genetablere sammenhængen mellem seksuel stimulation og nydelse.

POA indeholder et stort antal østrogenreceptorer og oxytocinproducerende neuroner, der fungerer som det instinktive drivende center for seksuel adfærd. Dyreforsøg har vist, at elektrisk stimulering af POA umiddelbart kan udløse parringsadfærd, mens beskadigelse af dette område fører til fuldstændigt tab af seksuel lyst. Flibanserin undertrykker 5-HT2A-receptorer i POA-regionen, lindrer serotonins hæmning på noradrenerge neuroner og øger sympatisk excitabilitet med 37 %, hvilket resulterer i en forkortet responstid for genital overbelastning.

Belønningskredsløbet dannet af projektionen af ​​VTA-dopaminneuroner til NAc er det neurale grundlag for seksuel nydelsesoplevelse. PET-scanning viser, at frigivelsen af ​​NAc-dopamin hos HSDD-patienter er 58 % lavere end hos raske personer. Flibanserin, som en svag D4-receptor partiel agonist, kan specifikt forbedre dopaminsignalering i VTA NAc-vejen, øge den maksimale dopaminkoncentration efter orgasme med 2,3 gange og rekonstruere den forstærkende indlæringsmekanisme for seksuel adfærd.

Flibanserins differentielle virkning på 5-HT-receptorer udgør dets kernemekanisme:

5-HT1A-receptoraktivering: Aktivering af 5-HT1A-receptorer i dorsal raphe nucleus (DRN) og median raphe dorsal nucleus (MRN) kan hæmme overdreven udledning af 5-HTerge neuroner, hvilket fører til et fald på 42% i 5-HT-niveauer i det præfrontale cortaminsystem og rehiberer dets doptex-system.
5-HT2A-receptorantagonisme: Blokering af 5-HT2A-receptorer i POA og den insulære cortex kan eliminere den hæmmende regulering af serotonin, øge noradrenalinfrigivelsen med 65 % og øge den fysiologiske respons af seksuel ophidselse.

Det har prækliniske undersøgelser vistFlibanserin tablet 100mgkan øge affyringsfrekvensen af ​​VTA dopaminneuroner med 2,8 gange, samtidig med at aktiviteten af ​​noradrenerge neuroner i locus coeruleus øges. Denne dobbeltforstærkende effekt manifesteres i fMRI som:

NAc blodilt niveauafhængigt signal (BOLD) steg med 3,1 gange
45 % stigning i aktiveringsvolumen relateret til cortical arousal i insula
Hæmningsraten for amygdala frygtrespons når 68 %

Langvarig brug af Flibanserin kan inducere synaptisk ombygning:

Dendritisk rygsøjlens tæthed i hippocampus CA1-region steg med 22 %
PFC pyramidale neuroner opregulerer NMDA-receptorekspression med 34 %
NAc Long Term potentiation (LTP) inducerer et 41% fald i tærskelværdien
Disse ændringer styrker den seksuelle stimulusresponsforbindelse og danner en varig neuroadfærdsmæssig tilpasning.

I et randomiseret kontrolleret forsøg, efter 24 ugers indtagelse af Flibanserin:

Når du så seksuelt stimulerende videoer, steg aktiveringsintensiteten af ​​dlPFC med 1,8 gange (p.<0.01)

Blodgennemstrømningen i POA-området steg med 53 % (p=0.003)

NAc dopamin transporter bindingshastighed faldt med 29 % (som afspejler øget dopaminfrigivelse)

18F-FDG PET-skærm:

Hele hjernens glukosemetabolismehastighed hos HSDD-patienter i baseline-perioden er reduceret med 12 % sammenlignet med den raske befolkning

Flibanserin-behandling kan genoprette PFC-metabolismen til normale niveauer (en stigning på 17 %)

Det metaboliske symmetriindeks for belønningskredsløbet steg fra 0,72 til 0,89 (p<0.001)

Dyreforsøg har vist, at:

Flibanserin øger den spontane affyringsfrekvens af VTA-dopaminneuroner fra 2,1 ± 0,3 Hz til 5,7 ± 0,8 Hz

Sandsynligheden for eksplosiv affyring af noradrenerge neuroner i locus coeruleus øges med 3,2 gange

Amplituden af ​​GABAergisk interneuron-hæmmende postsynaptisk strøm (IPSC) i den ventrale pallidum faldt med 44 %

50mg/d: aktiverer hovedsageligt PFC 5-HT1A-receptorer, forbedrer kognitiv vurdering
100mg/d: Regulerer samtidig POA 5-HT2A-receptorer og VTA-dopaminsystem for at opnå dobbelt forstærkning af seksuel ophidselse og nydelsesfornemmelse
200mg/d: Forårsager dopaminspildeffekt i NAc, hvilket kan føre til overaktivering af belønningssystemet (klinisk kontraindiceret)

CYP2D6 * 4 allelbærere har en stigning på 37 % i blodets lægemiddelkoncentration og skal justere dosis til 75 mg/d
5-HTTLPR korte allelpatienter er mere følsomme over for 5-HT1A-aktivering med en 2,1-fold stigning i behandlingsresponsrate
DRD4 7R-allelbærere skal kombinere dopaminagonister for at opnå terapeutiske effekter

Ved at kombinere realtids-fMRI neural feedbacktræning:

Patienter kan lære autonomt at regulere aktiveringsintensiteten af ​​dlPFC
Tilfredshedsscoren for kombinationsterapigruppen steg med 46 % sammenlignet med monoterapigruppen
Behandlingseffektens varighed blev forlænget til 18 måneder (9 måneder for monoterapigruppen)

Undgå overdreven undertrykkelse af det sympatiske nervesystem ved at hæmme 5-HT2A-receptorer i den rostrale ventrolaterale medulla (RVLM) af medulla oblongata
Sengetidsadministration reducerer forekomsten af ​​ortostatisk hypotension fra 28 % for dagbehandling til 7 %
Når du bruger CYP3A4-hæmmere i kombination, bør lægemiddelkoncentrationen i blodet overvåges for at undgå toksicitet forårsaget af metabolisk hæmning

Det har in vitro-forsøg vistFlibanserin tablet 100mghar ingen excitotoksicitet over for hippocampale neuroner
Kronisk behandling forårsager ikke opregulering af dopamin D2-receptorer i striatum
Ingen sensibilisering af belønningssystemet blev observeret i dyremodeller

Den gradvise reduktionsplan (reducerer 25 mg pr. uge) kan reducere forekomsten af ​​abstinenssymptomer fra 41 % til 9 %
Den kombinerede brug af SSRI'er kan lindre angstabstinenssymptomer
Neuroplasticitetsændringer er reversible, og efter 6 måneders seponering vender aktiveringsmønsteret i hjerneområdet tilbage til baseline-niveauer