Tianeptiner en antidepressiv medicin, der kommer som et hvidt eller hvidlignende pulver, der smager bittert. Det har god opløselighed, opløseligheden i vand er 7,91 g/L, men det er uopløseligt i nogle organiske opløsningsmidler, såsom acetone, chloroform og dimethylsulfoxid. Relativt stabil under tørre og skyggefulde forhold, men modtagelig for oxidation og hydrolyse i sollys og fugtige forhold. Det skal opbevares i et lufttæt, mørkt og tørt miljø. Det er et antidepressivt lægemiddel med gode fysiske egenskaber. Derfor er det af stor betydning at studere syntesen og anvendelsen af stoffet.
Tianeptin (buspiransyre) er et antidepressivt lægemiddel, der forbedrer depressive symptomer ved at modulere neurotransmittere og neuroreaktivitet. Det kan fremstilles ved en række forskellige syntetiske veje, som vi beskriver i detaljer nedenfor.
1. In situ syntesemetode:
Metoden blev oprindeligt udviklet i 1980 af den franske kemiker Antoine Nonclercq. I denne metode blandes opløsninger af benzoesyre (en let tilgængelig forbindelse) og thiophencarbaldehyd og opvarmes i nærvær af en base for at danne buspironsyre. Denne reaktion opnås ved nukleinsyreadditionsreaktion (konjugataddition) og lactoniseringsreaktion på carbonylet af thiophenformaldehyd.
Tianeptin er et lægemiddel, der bruges til at behandle depression. Dens in situ syntesemetode inkluderer følgende tre trin:
1.1. Phthalsyre reagerer med isopropanolacetal og danner diisopropyl o-isopropoxybenzoat (DPA).
Reaktionsligning: phthalsyre plus 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoat plus H2O*
Tilsæt først phthalsyre og isopropanol til reaktoren, bland grundigt ved omrøring og opvarmning. Tilsæt derefter acetalkatalysator og stabilisator, hæv derefter reaktionstemperaturen til 120 grader, og udfør reaktionen i 4-6 timer. Til sidst blev reaktionsproduktet afkølet og filtreret.
1.2. DPA reagerer med ethylenoxid for at generere 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoesyre (THB).
Reaktionsligning: diisopropyl o-isopropoxybenzoat plus ethylenoxid → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxyphenylbenzoesyre plus 2-isopropanol
Tilsæt først DPA og ethylenoxid i reaktionskedlen, opvarm den til ca. 80 grader, og fortsæt reaktionen i 5-6 timer. Produkter vil gradvist dannes. Efter at reaktionen er afsluttet, ekstraheres produktet først med isopropanol, og derefter underkastes ekstrakten lagdelt ekstraktion med en vis andel vand for at opnå THB-produktet.
1.3. I nærvær af cyclopropanon og 6-aminocapronsyre gennemgår THB acylering, carbonylreduktion og decarboxylering for at generere Tianeptin.
Reaktionsligning: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoesyre plus cyclopropanon plus 6-aminocapronsyre plus H2SO4 → Tianeptin plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Kom først al THB, cyclopropanon og 6-aminocapronsyre i reaktionskedlen, og tilsæt H2SO4 som katalysator. Reaktionstemperaturen blev øget til 80-85 grader C, og reaktionstiden fortsatte i 6-8 timer, indtil reaktionen var fuldstændig afsluttet. Derefter afkøles reaktionsproduktet, neutraliseres, filtreres, vaskes og tørres for til sidst at opnå Tianeptin-produktet med høj renhed.
For at opsummere inkluderer in situ syntesemetoden for Tianeptine flere trin, såsom acetalreaktion, ethylenoxidreaktion og acylering, carbonylreduktion og decarboxyleringsreaktion. I selve fremstillingsprocessen er det nødvendigt at sikre kontrol af reaktionsbetingelser, brug af katalysatorer og oprensning af produkter, for at opnå højkvalitets Tianeptine produkter.
2. Giacomini syntesemetode:
Princippet i denne syntese er at reagere 5-chlorthiophen-2-formylchlorid med bromacetat for at generere 5-chlor-2-(2-bromethoxy)-thiophen. 5-Chlor-2-(2-bromethoxy)thiophen omsættes derefter med benzoat til fremstilling af ethyl-5-chlor-2-(2-methoxyphenyl)-butanespironat. Denne forbindelse hydrolyseres for at give Tianeptin.
Giacomini syntetisk metode er en slags syntetisk rute, der almindeligvis anvendes af Tianeptine, og dens kemiske reaktionsprincip er som følger:
1. I nærvær af svovlsyre reagerer 2,5-dimethylanilin med kaliumpercarbonat og danner dimethylarylketon.
2. Knoevenagel-kondensationsreaktionen af dimethylarylketon og thiadiazol under katalyse af svovlsyre giver 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensyre.
3. 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensyre undergår hydrogeneringsreduktion i nærvær af natriumborhydrid for at generere Tianeptin.
Syntetiske trin:
(1) Syntese af dimethylarylketon:
(1.1) Kom 2,5-dimethylanilin og kaliumpercarbonat i en reaktionskolbe, tilsæt en lille mængde svovlsyre og omrør for at blande.
(1.2) Tilsæt en stor mængde svovlsyre og omsæt i 2 timer under temperaturkontrol. Reaktionstemperaturen bør holdes på ca. 0 grader til 5 grader. Efter reaktionen blev et græsgrønt bundfald opnået ved filtrering.
(1.3) Bundfaldet blev tilsat til chloroform og omkrystalliseret med ethanol for at opnå hvide nålelignende krystaller. Efter filtrering og tørring blev produktet dimethylarylketon opnået.
(2) Syntese af 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensyre:
(2.1) Tilsæt dimethylarylketon og thiadiazol til cyclohexan og omrør for at blande.
(2.2) Tilsæt en stor mængde svovlsyre og omsæt ved 40 grader i 30 minutter. Efter reaktionen, afkølet til stuetemperatur, blev bromering tilsat separat og omsat igen ved 40 grader i 1 time. Efter at reaktionen var afsluttet, blev der opnået et rødt natriumcarbonatlag.
(2.3) Det røde natriumcarbonatlag blev filtreret fra for at opnå produktet af 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensyre.
(3) Syntese af Tianeptin:
(3.1) Tilsæt 7-(2,5-dimethylphenyl)-3-thiadiazolyl-2-butensyre og natriumborhydrid til ethanol og omrør for at blande.
(3.2) Ved stuetemperatur blev dichlormethan langsomt tilsat dråbevis til reaktionsopløsningen under konstant omrøring og reageret i 2 timer. Opvarmning bør fortsættes under processen for at sikre forløbet af reaktionen.
(3.3) Efter at reaktionen er afsluttet, tilsættes fortyndet saltsyre dråbevis til pH 2. Det organiske lag blev ekstraheret med n-hexan, og ekstraktionsprocessen blev gentaget flere gange for at fjerne urenheder. Derefter fjernes opløsningsmidlet ved filtrering for at opnå produktet af Tianeptin.
3. Lundbeck rute:
Udgangsmaterialet for Lundbeck-ruten er 2-(4-fluorphenyl)propansyre, som syntetiseres ved acylerings- og omlejringsreaktioner til 5-methyl-2-(4- fluorphenyl)-4-phenyl-ethyl-4,5-dihydrothiophen-3-carboxylat. Derefter hydrogeneres dette ethylcarboxylat for at give ethyl 5-methyl-2-(4-fluorphenyl)-4-phenyl-4,5-dihydrothiophen{{16 }}hydroxyacetat. Dette ethylglycolat gennemgår ringslutning under alkaliske betingelser for at producere Tianeptin.
4. Alexander McClay Williams:
Denne metode er baseret på carbonyleringsreaktioner. Først gennemgår 1,4-butandioldipropionat og 3-amino-5-bromthiophen en kondensationsreaktion i nærværelse af DMF. Derefter acyleres forbindelsen opnået efter afbeskyttelse med benzoesyre i nærvær af kaliumcarbonat. Endelig gennemgår dette produkt hydrolyse og lactonisering under alkaliske betingelser for at give Tianeptin.
5. Rao S. Rapaka syntesemetode:
I denne metode omsættes 5-brom-2-orange thiophen med sulfonylchlorid for at danne 5-brom-2-sulfonylchlorthiophen. Denne forbindelse omsættes derefter med benzoesyre i DMF for at give 5-benzoyloxy-2-sulfonylchlorthiophen. Det omsættes derefter med ethylendiamin ved høj temperatur for at danne natriumsaltet af Tianeptin.
Sammenfatte:
Tianeptin er et potent antidepressivt lægemiddel, der er meget udbredt over hele verden. De fem syntesemetoder introduceret ovenfor har forskellige kilder til mellemprodukter og reaktionsbetingelser, hver med sine egne fordele og ulemper. Blandt dem har in-situ syntesemetoden enkle reaktioner og let tilgængelige råmaterialer; Lundbeck-rutens mellemkvalitet er relativt høj, udbyttet er lavt, og der genereres en stor mængde affald; den største vanskelighed ved Alexander McClay Williams' synteserute ligger i reaktionen i flere trin; syntesemetoden af Rao S. Rapaka Kvaliteten af mellemprodukter er højere og kræver omhyggelig forberedelse, mens Giaco Mni-metoden er mere kompliceret, men kan opnå højere udbytter.