Hvad er indikationen af ​​Pasireotid?

Pasireotid er en ny somatostatinanalog, der har vundet betydelig opmærksomhed inden for endokrinologi for dens unikke farmakologiske egenskaber og potentielle terapeutiske anvendelser. Som et syntetisk cyclohexapeptid udøver Pasireotid sine virkninger ved at binde sig til og aktivere somatostatinreceptorer (SSTR'er) i forskellige væv i hele kroppen. Dette blogindlæg vil udforske de vigtigste indikationer af produktet, med fokus på dets anvendelse i behandlingen af ​​Cushings sygdom, akromegali og neuroendokrine tumorer.

Et adrenokortikotropt kemikalie (ACTH)-emitterende hypofyseadenom forårsager over top cortisolemission i Cushings sygdom, et ualmindeligt endokrin problem. En lang række bivirkninger, for eksempel vægtøgning, træthed, muskelmangel, hypertension og metaboliske uregelmæssigheder, skyldes de forhøjede kortisolniveauer. Det har vist sig som en lovende mulighed for behandling af Cushings sygdom, især for patienter, der har fejlet eller ikke er berettiget til medicinsk behandling.

Rimeligheden af ​​produktet i Cushings sygdom er blevet vist i et par kliniske fundamentale forhold. I et pivotal fase III-studie overgik den placebo ved at sænke niveauet af urinfrit cortisol (UFC), en afgørende indikator for sygdomsaktivitet, markant. 162 patienter med konstant eller gentagne Cushings sygdom efter en medicinsk procedure eller endnu en gang patienter, for hvem der ikke blev foreslået en medicinsk procedure, blev husket til gennemgangen. Hver patient fik enten 600 mg eller 900 mg pasireotid to gange dagligt eller placebo. Efter et halvt år opnåede 15 % af patienterne i Pasireotide 600 ug-pakken og 26 % i 900 ug-pakken UFC-normalisering, hvilket skilte sig ud fra 0 % i den falske behandlingspakke.

Pasireotides langsigtede effektivitet og sikkerhed ved Cushings sygdom har været genstand for forlængelsesstudier. I et 5-års opfølgningsstudie af fase III-studiet opnåede 35 % af Pasireotid-behandlede patienter vedvarende UFC-normalisering med en mediantid til første UFC-normalisering på 5,5 måneder. Fokus viste også betydelige forbedringer i Cushings sygdom kliniske tegn og symptomer, såsom vægttab, lavere blodtryk og øget personlig tilfredshed.

Produktet kan værdifuldt påvirke Cushings sygdomsrelaterede metaboliske og kardiovaskulære forviklinger på trods af dets umiddelbare indvirkning på kortisoludledning. Overløbskortisol kan anspore til insulinresistens, dyslipidæmi og udvidet kardiovaskulær indsats. Ved at normalisere cortisolniveauer kan det hjælpe med yderligere at skabe glucoseassimilering, lipidprofiler og kardiovaskulær velstand hos patienter med Cushings lidelse.

Produktets høje forkærlighed for somatostatin receptor subtype 5 (SSTR5), som exceptionelt kommunikeres i ACTH-udladende hypofyseadenomer, menes at være den komponent, hvormed det er kraftfuldt i Cushings sygdom. Det tilbyder en specifik tilgang til at håndtere denne vanskelige tilstand ved at fokusere specifikt på SSTR5, som har evnen til alvorligt at kvæle ACTH-emission og standardisere cortisolniveauer.

Det er grundlæggende at bemærke, at selvom det er en stærk behandlingsbeslutning for Cushings kontaminering, er den muligvis ikke egnet til alle patienter. Den mest almindeligt opfattede forsinkede konsekvens relateret til Pasireotid er hyperglykæmi, som sker i lyset af dets hæmmende virkning på insulinfrigivelsen. Under produktbehandling kan det være nødvendigt med omhyggelig overvågning af blodsukkerniveauer og passende administrationsprocedurer, såsom udskiftning af portioner eller start af antidiabetisk medicin.

Sammenfattende,Pasireotidhar vist betydelig effekt i behandlingen af ​​Cushings sygdom, hvilket giver patienter, der har svigtet eller ikke er berettiget til medicinsk behandling, et vigtigt alternativ. Dets tildelte bevægelsesinstrument, medieret gennem SSTR5-start, overvejer solid forklædning af ACTH-frigivelse og normalisering af cortisolniveauer. Selvom Pasireotid-induceret hyperglykæmi-administration kræver nøje overvejelse, er dens langsigtede fordele for at forbedre kliniske resultater og give patienter med Cushings sygdom personlig tilfredshed dybt forankret.

Eksorbitant udviklingskemikalie (GH) emission, typisk forårsaget af et GH-dispergerende hypofyseadenom, er et interessant endokrin problem kendt som acomegaly. Akromegaliens varemærkehøjdepunkter, såsom større hænder og fødder, grovere ansigtselementer og vigtige gener som diabetes og kardiovaskulær infektion, opnås ved den udvidede skabelse af insulinlignende fremskridtsfaktor 1 (IGF-1). Det er blevet til. overvejet som en potentiel behandling for akromegali, især for personer, der ikke kan tage eller er overdrevent sarte over for standard somatostatinanaloger som octreotid og lanreotid.

Produktets effektivitet til behandling af akromegali er blevet evalueret i en række kliniske forsøg. Det blev i modsætning til behandling med octreotid eller lanreotid fortsatte med patienter med mangelfuldt kontrolleret akromegali i fase III PAOLA-studiet. 198 patienter blev husket for gennemgangen, som havde været på octreotid eller lanreotid i et sted omkring et halvt år, men endnu ikke havde opnået biokemisk kontrol (GH-niveauer under 2,5 g/l og typiske IGF-1-niveauer). Patienterne blev randomiseret til at få enten Pasireotid 40 mg eller 60 mg måned til måned eller fortsatte med behandling med octreotid eller lanreotid ved det mest signifikante vedvarende gennem-segment.

Efter et halvt år blev der opnået biokemisk kontrol hos 15,4 % af patienterne i Pasireotide 40 mg-pakken og 20,0 % i 60 mg-pakken, hvilket afveg fra 0 % i den stærke benchmark-gruppe . Det viste på samme måde gigantiske reduktioner i GH- og IGF-1-niveauer, såvel som redesigns i akromegali-eftervirkninger og individuelle opfyldelsesmål. Pasireotid's overlegne levedygtighed sammenlignet med behandling med octreotid eller lanreotid og dets sande potentiale som en vigtig genoprettende mulighed for patienter med utilstrækkeligt kontrolleret akromegali understøttes af dets overlegne levedygtighed.

Pasireotid's bredere somatostatinreceptorbindingsprofil end andre somatostatinanalogers antages at være årsagen til dets effektivitet ved akromegali. Mens octreotid og lanreotid på et meget grundlæggende niveau binder til somatostatinreceptor subtype 2 (SSTR2), udviser det høj præference for SSTR1 , SSTR2, SSTR3 og SSTR5. hvorimod octreotid og lanreotid binder til SSTR2 på et fundamentalt niveau. Dets øgede levedygtighed til at undertrykke GH- og IGF-1-niveauer, såvel som dets evne til at overvinde resistens over for SSTR2-angivne behandlinger, kan hjælpes af dets omfattende receptorbegrænsende profil.

Ud over dets virkninger på hormonsekretion kan det også have direkte antiproliferative virkninger på hypofysetumorceller. Det er muligt, at aktiveringen af ​​flere receptorundertyper af somatostatinreceptorer, som er kendt for at regulere celleproliferation og apoptose, er årsagen til, at det er i stand til at kontrollere tumorvækst og muligvis reducere tumorstørrelse hos nogle patienter med akromegali.

Men når det bruges til at behandle akromegali, er det vigtigt at tænke på de mulige bivirkninger. Ligesom da det blev brugt til at behandle Cushings sygdom, er den mest åbenlyse bivirkning en øget risiko for diabetes mellitus og hyperglykæmi. Dette er accepteret at være et direkte resultat af Pasireotides hæmmende effekt på insulinudstrømning, forbøn gennem dets høje tilbøjelighed til SSTR5, der overføres til pancreas beta-celler. For at kunne behandle akromegali med et produkt, er det vigtigt omhyggeligt at overvåge blodsukkerniveauer og anvende passende håndteringsstrategier.

I overblik kan det være en stærk behandlingsbeslutning for organiseringen af ​​akromegali, især hos patienter, der ikke har opnået velsmagende kontrol med standard somatostatinanaloger. Dets forbedrede levedygtighed til at kvæle GH- og IGF-1-niveauer og kontrollere kræftudvikling kan blive forbedret af dets udvidede somatostatin-receptorbegrænsende profil og potentielle antiproliferative virkninger. Pasireotides øgede risiko for hyperglykæmi skal dog nøje overvejes og håndteres for at forbedre patientforløbet.

Neuroendokrine tumorer, eller NET'er, er en række forskellige neoplasmer, der stammer fra neuroendokrine celler, der findes i hele kroppen. En lang række bivirkninger og kliniske lidelser kan skyldes disse væksters evne til at udlede forskellige kemikalier og peptider. Somatostatinanaloger er blevet brugt i vid udstrækning til at kontrollere symptomer og stoppe tumorvækst i NET. På grund af dens karakteristiske receptorbindingsprofil og farmakologiske egenskaber er det dukket op som en potentiel behandlingsmulighed for NET'er.

Forskellige kliniske forberedelser spiller analyserede produkters rolle i behandlingen af ​​NET. Patienter med banebrydende NET'er, som havde oplevet sygdomsbevægelser eller uhensigtsmæssig skade på standardportion af octreotid, blev evalueret i en fase II-gennemgang for produktet. Tumorkontrolfrekvensen efter seks måneder, som blev defineret som fuldstændig respons, delvis respons eller stabil sygdom, var det primære endepunkt. Patienterne tog 600 mg eller 900 mg Pasireotid to gange dagligt. Gennemgangen viste, hvordan den kunne bruges til at behandle fremskredne NET'er med et kræftkontroltempo på 81 % og en middelbevægelsesfri udholdenhed på 11 måneder.

Det er muligt, at produktets effektivitet i NET er relateret til dets brede somatostatinreceptorbindingsprofil og dets høje affinitet for SSTR1, SSTR2, SSTR3 og SSTR5. produktets fremherskende antiproliferative og antisekretoriske virkninger kan skyldes dets evne til at fokusere på adskillige somatostatinreceptor-undertyper i mange NET i modsætning til mere specifikke somatostatinanaloger.

Ud over dets umiddelbare virkninger på kræftceller, kan det også have immunmodulerende og anti-angiogene egenskaber, som bidrager til dets antitumoreffekt. Pasireotides rækkefølge af somatostatinreceptorer, som findes på forskellige sikre celler, kan ændre resistente responser og modvirke udviklingsfremdrivende forstyrrelser. Ved at hæmme produktionen af ​​vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), en vigtig mediator af tumorangiogenese, har det også vist sig at reducere tumorvækst og metastase.

Det kunne bruges på flere måder end tilsvarende som en enlig specialist til at behandle NET. Kombinationsterapistrategier, der involverer produktet og andre målrettede midler, såsom everolimus, en mTOR-hæmmer eller bevacizumab, et anti-VEGF-antistof, har vist lovende resultater i prækliniske undersøgelser. Disse metoder er nu undersøgt i kliniske forberedelser. For at opnå synergistiske antitumoreffekter og besejre potentielle oppositionskomponenter planlægger disse blandingstilgange at udnytte de korrelative aktivitetssystemer hos forskellige specialister.

Under alle omstændigheder er brugen af ​​produktet i behandlingen af ​​NET ikke uden udfordringer. Som med andre indikationer er den mest åbenlyse bivirkning en øget risiko for diabetes mellitus og hyperglykæmi. Dette er især vigtigt for patienter med NET, fordi disse kræftformer ofte forårsager problemer med at fordøje glukose og øget insulinresistens. Omhyggelig blodsukkerovervågning, udvælgelse af de rigtige patienter og proaktive håndteringsstrategier er afgørende for at minimere virkningerne af Pasireotid-induceret hyperglykæmi hos NET-patienter.

Derudover er doseringen og tidsplanen for det produkt, der fungerer bedst til at behandle NET'er, endnu ikke fuldt ud fastlagt. Langtidsvirkende planer for det blev udviklet for at tage hensyn til mindre hyppig organisering og arbejdede på vedvarende akkommodation, hvorimod fase II-gennemgangen brugte dosering to gange dagligt. Der er behov for yderligere undersøgelser af disse definitioners langsigtede levedygtighed og sundhed i forhold til NET-behandling.

Alt i alt,Pasireotider et potentielt behandlingsvalg for patienter med banebrydende eller moderat sygdom, da det har udvist garanti i behandlingen af ​​neuroendokrine vækster. Dets talrige virkningsmekanismer, herunder dets antiproliferative, antisekretoriske, immunmodulerende og anti-angiogene virkninger, såvel som dets omfattende somatostatinreceptorbindingsprofil, kan forklare dets effektivitet i denne sammenhæng. Uanset hvad kræver den bedste brug af produktet i organisationen af ​​NET, herunder patientsikkerhed, doseringsprocedurer og blandingsflytninger tæt på, yderligere klinisk godkendelse. I behandlingen af ​​patienter med NET er kontrol af Pasireotid-induceret hyperglykæmi fortsat et vigtigt koncept.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). En 12-måneds fase 3 undersøgelse af pasireotid i Cushings sygdom. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Langtidsbehandling af Cushings sygdom med pasireotid: 5-årsresultater fra et åbent forlængelsesstudie af et fase III-studie. Endocrine, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid versus fortsat behandling med octreotid eller lanreotid hos patienter med utilstrækkeligt kontrolleret akromegali (PAOLA): et randomiseret fase 3-studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotid (SOM230) viser effektivitet og tolerabilitet i behandlingen af ​​patienter med fremskredne neuroendokrine tumorer, der er refraktære eller resistente over for octreotid LAR: resultater fra et fase II studie. Endokrin-relateret cancer, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Fase III-studie af langtidsvirkende frigivelse af pasireotid hos patienter med metastatiske neuroendokrine tumorer og carcinoidsymptomer, der er modstandsdygtige over for tilgængelige somatostatinanaloger. Drug Design, Development and Therapy, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Fase II klinisk forsøg med pasireotid langtidsvirkende frigivelse hos patienter med metastatiske neuroendokrine tumorer. Endokrin-relateret cancer, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglykæmi induceret af pasireotid hos patienter med Cushings sygdom eller akromegali. Hypofyse, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotid: en ny behandling til patienter med akromegali. Lægemiddeldesign, udvikling og terapi, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funktionel aktivitet af multiligandanalogen SOM230 ved humane rekombinante somatostatinreceptorsubtyper understøtter dens anvendelighed i neuroendokrine tumorer. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Pasireotid og octreotid antiproliferative virkninger og sst2 handel i humane pancreas neuroendokrine tumorkulturer. Endokrin-relateret cancer, 21(5), 691-704.