Tesamoreliner sammensat af 44 aminosyresekvenser af human growth hormone releasing factor (GRF). 3-hexenoyl er knyttet til den N-terminale rest af dets tyrosin. Den molekylære formel er C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 og CAS 218949-48-5, med en relativ molekylvægt (fri base) på 5135,9. Analoger er en ny væksthormonfrigørende faktor, som ikke kun kan genoprette normal sekretion af væksthormon i kroppen, men også reducere stigningen i visceralt fedtvæv (moms), forbedre blodlipid-abnormiteter og livskvalitet og opretholde den dynamiske balance af glukose i kroppen. Lægemidlet blev godkendt af US Food and Drug Administration i november 2010 til behandling af HIV-relateret fedtstofskiftesyndrom. Vi har tesamorelin-peptid til salg, men det skal bemærkes, at produkterne leveret af Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. kun er til laboratoriebrug.
Vores produkter
Tesamorelin COA
En metode til oprensning ved omvendt fase højtydende væskekromatografi omfatter følgende trin:
1) Den ru timorelinhud opnået fra fastfasesyntese opløses i deioniseret vand, og den stationære fase er en omvendt-fase silicagelsøjle med tetraalkylsilanbundet silicagel, octaalkylsilanbundet silicagel eller octadecylbundet silicagel, og den mobile fase er tofaset silicagel-opløsning, hvor phospha-, triethylamin- og pufferopløsningen er a-triethylamin-opløsningen. acetonitril er fase B, og gradientelueringsrensning udføres for at opsamle hudopløsningen af måltoppen
2) Den opnåede opløsning koncentreres ved vakuum rotationsfordampning, og den koncentrerede opløsning reserveres til standby
3) Brug anionbytterharpiks til at udveksle og omdanne til coolate
4) Den endelige cortisonopløsning med høj-renhed koncentreres og fryse-tørres ved at dekomprimere, rotere og fordampe igen for at opnå et pulveragtigt færdigt produkt.
Denne metode er velegnet til industriel oprensning af temorelin. Det kan ikke kun opnå raffineret hud med en renhed på mere end 98,0%, men også producere i batches for at opfylde kravene til høj renhed, højt udbytte, lave omkostninger og høj effektivitet.
Syntesemetode
|
|
|
|
|
Peptidharpiksen A blev fremstillet ved successivt at koble Fmoc-Leu-OH og andre beskyttende aminosyrer med en harpiks som bærer i størrelsesordenen temorelin
Det fulde beskyttende fragment B1-Bn (n er et heltal, der opfylder 2 mindre end eller lig med n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Peptidharpiksen A blev successivt koblet med det fulde-beskyttende fragment B1-Bn og trans-hexaensyre på den faste fase for at opnå temorelinpeptidharpiksen
Pyrolyse af temorelin peptidharpiks for at opnå råt peptid. Metoden til fremstilling af temorellin er nem at betjene, lav i omkostninger, enkel i oprensning og højt udbytte
Forskningshistorien fokuserer på behandling af fedtstofskifteforstyrrelser forbundet med HIV (Human Immunodeficiency Virus). Nedenfor er nogle nøglepunkter om forskningshistorien:
1. Foreløbige fund
I den hiv--inficerede patientpopulation kan nogle lægemidler forårsage nedsat fedtstofskifte under behandlingen, især overdreven ophobning af abdominalt fedt. Denne ændring påvirker ikke kun patienternes fysiske udseende, men er også forbundet med en øget risiko for metaboliske abnormiteter og hjerte-kar-sygdomme. Derfor er søgningen efter lægemidler, der effektivt kan behandle denne fedtstofskifteforstyrrelse, blevet en vigtig forskningsretning.
2. Studie af handlingsmekanisme
Regulering af frigivelsen af væksthormon (GH) i kroppen ved at efterligne og forstærke virkningen af humant væksthormon-frigivende hormon (GHRH). Væksthormon spiller en nøglerolle i reguleringen af vækst, syntese og metabolisme af kropsvæv, og det stimulerer udskillelsen af væksthormon ved at binde sig til GHRH-receptoren i hypofysen, hvorved niveauet af GH i kroppen øges. Denne opdagelse giver et teoretisk grundlag for behandling af HIV-associerede lipidmetabolismeforstyrrelser medTesamorelin.
3. Kliniske undersøgelser
Baseret på virkningsmekanismen har forskere udført adskillige kliniske forsøg for at evaluere dens effektivitet til behandling af hiv-associeret dyslipidæmi. Disse undersøgelser har vist, at behandling væsentligt reducerer ophobningen af abdominalt fedt og er også effektiv til at forbedre patienters symptomer på fedttab. Dette kan have en positiv indvirkning på både den psykiske og fysiske sundhed hos patienter.
4. FDA-godkendelse
Baseret på de positive resultater af disse kliniske undersøgelser blev det (Tesamorelin acetat salt, handelsnavn Egrifta) godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af HIV-associerede lidelser i fedtstofskiftet i 2010. Dette var det første lægemiddel godkendt af FDA til behandling af lipidmetabolismeforstyrrelser.
Sammenfattende, historien omTesamorelinforskning har været en opdagelse af potentielle terapeutiske effekter, dybdegående-udforskning af virkningsmekanismer, validering af effektivitet gennem kliniske forsøg og i sidste ende regulatorisk godkendelse. Succesen med denne proces giver ikke kun en ny terapeutisk mulighed for HIV-inficerede patienter, men tilbyder også nye ideer til behandling af andre lidelser forbundet med forstyrrelser i fedtstofskiftet.
|
|
|
|
Tesamorelin hæmmer GSK-3 og reducerer tau protein phosphorylering gennem IGF-1
Tesamorelin er en kunstigt syntetiseret væksthormonfrigørende faktor (GHRH) analog, der kan stimulere udskillelsen af væksthormon (GH) fra den forreste hypofyse og derved påvirke niveauet af insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1). I de senere år har forskning fundet ud af, at Tesamorelin kan regulere tau-proteinphosphorylering gennem IGF-1-relaterede signalveje, hvilket giver nyt håb for behandling af neurodegenerative sygdomme.
Karakteristikaene for GSK-3 og dets forhold til tau-proteinphosphorylering
Struktur og enzymatiske egenskaber af GSK-3
Glykogensyntase-kinase-3 (GSK-3) er en serin/threonin-proteinkinase, der er udbredt til stede i celler. GSK-3 har unikke strukturelle egenskaber, og dets aktivitet er reguleret af flere faktorer. I hvile har GSK-3 en vis basal aktivitet, og dens aktivitet forstærkes yderligere, når den aktiveres af opstrømssignaler. GSK-3 har en bred vifte af substrater og kan phosphorylere forskellige proteiner, deltage i forskellige signalveje og fysiologiske processer i celler.
Fosforylering af tau-protein med GSK-3
Tau-protein er et mikrotubuli-associeret protein, der hovedsageligt deltager i samlingen og stabiliteten af mikrotubuli i neuroner. Der er flere phosphoryleringssteder på tau-protein, og GSK-3 er en af de vigtigste kinaser, der katalyserer tau-protein-phosphorylering. GSK-3 kan specifikt genkende og phosphorylere specifikke serin- og threoninrester af tau-protein, såsom Ser396, Thr231 osv. Den overdrevne fosforylering af tau-protein kan føre til et fald i dets bindingsevne til mikrotubuli, forstyrrelse af mikrotubulus struktur, hvilket igen påvirker neuronernes transport og neuronernes normale død.
Rollen af GSK-3 i neurodegenerative sygdomme
Ved neurodegenerative sygdomme som AD er aktiviteten af GSK-3 unormalt øget, hvilket er tæt forbundet med den overdrevne phosphorylering af tau-protein og dannelsen af neurofibrillære sammenfiltringer. Forskning har vist, at inhibering af aktiviteten af GSK-3 kan reducere phosphoryleringsniveauet af tau-protein, forbedre neuronale patologiske ændringer og forsinke sygdomsprogression. Derfor er GSK-3 blevet et af de vigtige mål for behandling af neurodegenerative sygdomme.
Mekanismen for Tesamorelin, der stimulerer IGF-1-sekretion
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Interaktion mellem Tesamorelin og GHRH-receptor
Tesamorelin, som en GHRH-analog, kan specifikt binde til GHRH-receptorer på overfladen af forreste hypofyseceller. Denne binding har høj affinitet og specificitet, svarende til interaktionen mellem naturlig GHRH og receptorer. Når Tesamorelin binder til GHRH-receptoren, forårsager det en konformationsændring i receptoren, hvilket aktiverer den G-proteinkoblede signalvej i cellen.
Aktivering af intracellulære signalveje
Efter at Tesamorelin binder sig til GHRH-receptorer, aktiverer det aktiverede G-protein yderligere adenylatcyclase (AC), hvilket fører til en stigning i intracellulært cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) niveauer. CAMP, som en anden budbringer, aktiverer proteinkinase A (PKA). PKA kan phosphorylere forskellige nedstrøms målproteiner, herunder transkriptionsfaktorer, og derved fremme transkriptionen og ekspressionen af GH-gener, hvilket i sidste ende fører til en stigning i GH-sekretion.
Induktion af IGF-1-syntese af GH
GH udskilt i blodbanen virker på væv, såsom leveren, og aktiverer JAK-STAT-signalvejen i leverceller for at fremme transkription og ekspression af IGF-1-genet. Efter binding til GH-receptorer på overfladen af leverceller aktiverer GH receptorrelaterede JAK-kinaser, som yderligere phosphorylerer STAT-proteiner. Fosforylerede STAT-proteiner danner dimerer, trænger ind i kernen, binder sig til promotorregionen af IGF-1-genet og initierer syntesen og sekretionen af IGF-1.
IGF-1 hæmmer signalvejen for GSK-3-aktivitet
Aktivering af IGF-1 receptor
Efter at IGF-1 er udskilt i blodbanen, binder det til IGF-1-receptoren (IGF-1R) på overfladen af målceller. IGF-1R er en tyrosinkinasereceptor. Når IGF-1 binder til receptoren, forårsager det en konformationsændring og aktiverer receptorens tyrosinkinaseaktivitet. Aktiveret IGF-1R phosphorylerer og phosphorylerer selv nedstrøms signalmolekyler, såsom insulinreceptorsubstrat (IRS) proteiner.
Aktivering af PI3K Akt signalvej
Fosforylerede IRS-proteiner kan rekruttere og aktivere phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). PI3K katalyserer dannelsen af phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP3) fra phosphatidylinositol-4,5-diphosphat (PIP2) på cellemembranen. PIP3, som en anden budbringer, kan rekruttere proteinkinase B (Akt) til cellemembranen og aktivere den. Aktiveret Akt er et nøglemolekyle, der hæmmer GSK-3-aktivitet.
Akts hæmmende effekt på GSK-3
Akt kan direkte phosphorylere specifikke serinrester (såsom Ser9) af GSK-3, og aktiviteten af phosphoryleret GSK-3 hæmmes. Denne hæmmende virkning forhindrer GSK-3 i at phosphorylere substrater såsom tau-protein, hvorved unormale phosphoryleringsniveauer af tau-protein reduceres.
Virkningen af GSK-3-aktivitetsinhibering på tau-proteinphosphoryleringsniveauer
In vitro eksperimentel forskning
In vitro celleeksperimenter udsatte forskere neuronale celler for Tesamorelin- eller IGF-1-miljøet og målte derefter phosphoryleringsniveauet af tau-protein. Resultaterne viste, at efter behandling med Tesamorelin og IGF-1 var aktiviteten af GSK-3 i neuronale celler signifikant reduceret, og phosphoryleringsniveauerne af tau-protein på flere phosphoryleringssteder var også signifikant reduceret. Dette indikerer, at Tesamorelin hæmmer GSK-3-aktivitet gennem IGF-1-Akt-signalvejen, hvilket effektivt reducerer tau-protein-phosphorylering.
Dyreforsøg
I dyremodeller, såsom transgene AD-musemodeller, steg niveauerne af IGF-1 i musehjernevæv efter behandling med Tesamorelin, GSK-3-aktivitet blev hæmmet, og tau-proteinphosphoryleringsniveauer faldt. Samtidig blev den kognitive funktion af mus forbedret, og neuronal skade blev reduceret. Disse dyreforsøgsresultater bekræfter yderligere effektiviteten af Tesamorelins mekanisme til at hæmme GSK-3 og reducere tau-proteinphosphorylering gennem IGF-1 in vivo.
FAQ
1. Spørgsmål: Har Tesamorelin potentielle anvendelser til ikke-HIV-relateret ophobning af visceralt fedt? Hvad er de aktuelle data?
Svar: Selvom Tesamorelin i øjeblikket kun er godkendt af FDA til behandling af visceral fedtophobning relateret til HIV, har der været undersøgelser i små-skala, der har undersøgt dets virkninger i andre årsager til visceral fedme (såsom metabolisk syndrom, ikke-alkoholisk fedtleversygdom). Foreløbige data tyder på, at det også kan reducere visceralt fedt og forbedre insulinfølsomheden, men den langsigtede effektivitet og sikkerhed er ikke blevet anerkendt af autoritative institutioner. Det er værd at bemærke, at dens virkningsmekanisme (en væksthormon-frigørende hormonanalog) teoretisk gælder for enhver årsag til overdreven visceral fedtophobning, men dette betragtes som "off-brug", og behandlingsomkostningerne er ekstremt høje (op til over $30.000 pr. år), hvilket begrænser udvidelsen af relateret forskning.
2. Sp: Er der nogle specifikke krav til injektionsstedet for Tesamorelin? Hvorfor anbefales abdominal injektion i klinisk praksis?
A: Den kliniske anbefaling er at injicere under huden på maven (undgå et 5-centimeter område omkring navlen), og dette er ikke et tilfældigt valg. Tidlige farmakokinetiske undersøgelser viste, at sammenlignet med injektion i låret eller armen, er absorptionen af lægemidlet mere stabil, og forekomsten af lokale bivirkninger (såsom rødme, hævelse og hærdning) er lidt lavere. Dette kan være relateret til blodforsyningen og vævstæthedens karakteristika for det subkutane fedt i maven. Derudover skal injektionsstedet roteres for at undgå fedtunderernæring (atrofi eller hyperplasi), hvilket er særligt vigtigt for HIV-patienter med unormal fedtfordeling.
3. Spørgsmål: Vil langvarig-brug af Tesamorelin påvirke sekretionsrytmen af ens eget væksthormon (GH) eller føre til feedbackhæmning?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 år).
4. Spørgsmål: Hvad er de specifikke udfordringer i syntesen af Tesamorelin og renheden af polypeptidet? Hvorfor er udviklingen af generiske lægemidler sværere?
Svar: Tesamorelin er et syntetisk peptid bestående af 44 aminosyrer. Dens produktion støder på to sjældne vanskeligheder:
Stabilitetsproblem: Peptidkæden er tilbøjelig til oxidation eller hydrolyse, især tyrosin i 1. position og amid C--terminal i 44. position. Dette kræver ekstremt strenge betingelser for produktionsprocesser (såsom fast-fasesyntese, oprensning og fryse-tørring).
Immunogenicitetsrisiko: Selv mindre sekvensfejl eller urenheder (såsom trunkerede peptider) kan udløse produktionen af antistoffer, potentielt neutralisere endogen GHRH eller reducere effektiviteten. Det originale lægemiddel styrer urenhedsindholdet til<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Populære tags: tesamorelin cas 218949-48-5, leverandører, producenter, fabrik, engros, køb, pris, bulk, til salg