Icatibant Acetat

Angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI'er) er første-antihypertensive lægemidler, der i vid udstrækning anvendes i klinisk praksis og er også indiceret til behandling af post-myokardieinfarkt, hjertesvigt, diabetes mellitus, kronisk nyresygdom og andre lidelser. Cirka 35 til 40 millioner patienter verden over modtager i øjeblikket ACEI-behandling. Der er dog en potentielt alvorlig bivirkning ved deres kliniske anvendelse-angioødem. Selvom dens forekomst er lav (ca. 0,1%~0,5%), har den en akut indtræden og kan involvere ansigt, læber, strubehoved og andre dele. Især larynxødem kan hurtigt blokere luftvejene, forårsage kvælning og true patienters liv.

Kernepatogenesen af ​​ACEI-induceret angioødem er tæt forbundet med unormal bradykininmetabolisme: ACEI'er hæmmer aktiviteten af ​​angiotensin-konverterende enzym, som også fungerer ved at nedbryde bradykinin. Denne hæmning fører til en unormal forhøjelse af bradykininniveauer i kroppen. Overdreven bradykinin binder til B2-receptorer på overfladen af ​​vaskulære endotelceller, hvilket udløser øget vaskulær permeabilitet og plasmaekstravasation og resulterer i sidste ende i lokalt ødem. Da denne type ødem er bradykinin-medieret, har konventionelle antihistaminer og glukokortikoider dårlige terapeutiske virkninger, og der er et presserende klinisk behov for målrettede terapeutiske lægemidler.

Som en meget selektiv antagonist af bradykinin B2-receptoren,Icatibant Acetatkan præcist blokere bindingen af ​​bradykinin til B₂-receptorer og hæmme forekomsten og udviklingen af ​​ødem fra den patogene rodårsag uden at stole på den metaboliske clearance af ACEI'er. Det har derfor udprægede terapeutiske fordele og forventes at blive et første-terapeutisk middel mod ACEI-induceret angioødem, især velegnet til hurtig intervention i nødsituationer, der udfylder hullet i den målrettede behandling af denne bivirkning. Derudover muliggør dens bekvemme subkutane injektionsvej en hurtig indtræden af ​​virkning, hvilket yderligere forbedrer dens anvendelsespotentiale.

Astma er en almindelig kronisk luftvejsinflammatorisk sygdom med en kompleks patogenese, forbundet med flere faktorer såsom luftvejshyperresponsivitet, frigivelse af inflammatoriske mediatorer og immundysfunktion. I de senere år har undersøgelser fundet, at bradykinin, som en vigtig inflammatorisk mediator, spiller en nøglerolle i patogenesen af ​​astma: niveauet af bradykinin i bronchoalveolær skyllevæske hos astmatiske patienter er signifikant forhøjet, og dets koncentration er positivt korreleret med sværhedsgraden af ​​luftvejsinflammation.

Bradykinin binder sig til B₂-receptorer på overfladen af ​​glatte muskelceller i luftvejene, kirtelceller og inflammatoriske celler, hvilket udløser sammentrækning af glatte luftveje, øget slimsekretion og inflammatorisk celleinfiltration, som igen fører til luftvejsindsnævring, hvæsen, hoste og andre astmatiske symptomer. Samtidig kan det øge luftvejshyperresponsiviteten og forværre sygdomstilbagefald.

Baseret på ovenstående mekanisme kan produktet blokere bradykinin-medieret luftvejsinflammatorisk respons og luftvejshyperresponsivitet gennem specifik antagonisme af bradykinin B₂-receptoren, og det forventes at blive et nyt adjuverende lægemiddel til astmabehandling. In vitro-forsøg og dyreforsøg har oprindeligt bekræftet dets effektivitet: som en intravenøs marsvinmodelIcatibant Acetatdosis-afhængigt hæmmede bradykinin-induceret bronkokonstriktion, reduceret pulmonal modstand og forbedret lunge-compliance.

Et fase Ⅱ multicenter, dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret klinisk forsøg undersøgte yderligere effektiviteten af ​​inhaleret produktet hos patienter med moderat til svær kronisk astma. Undersøgelsen inkluderede 300 astmatiske patienter i alderen 18~65 år, som blev tilfældigt opdelt i tre grupper og fik 900 ug, 3000 ug inhalerede det eller placebo tre gange dagligt i 4 uger. Resultaterne viste, at lungefunktionsindekser (f.eks. forceret eksspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1], peak ekspiratorisk flow [PEF]) i produktgrupperne forbedredes på en dosis-afhængig måde.

I 3000 ug-gruppen var lungefunktionsindekset signifikant øget med ca. 10 % sammenlignet med placebogruppen efter 4 ugers behandling (P<0.001). This improvement began to appear 1~2 weeks after the start of treatment, persisted until the end of treatment, and gradually declined after drug withdrawal, suggesting a definite anti-inflammatory effect of the drug.

Selvom undersøgelsen ikke fandt nogen væsentlige fordele ved at lindre astmakontroltesten (ACT)-score eller reducere brugen af redningsmedicin, udgør forbedringen af lungefunktionen et vigtigt grundlag for dets anvendelse i astmabehandling. På nuværende tidspunkt er klinisk forskning i astma stadig i gang med fokus på at udforske dens terapeutiske værdi i refraktær astma og kombinationseffekt af astma, såvel som sygdomsbehandling. medicin.

Levercirrose er en leversygdom i slutstadiet, der udvikler sig fra forskellige kroniske leversygdomme, med kernepatologiske træk ved hepatisk fibrose og ødelæggelse af hepatisk lobulestruktur. Det er ofte ledsaget af en række komplikationer såsom portal hypertension, åbning af kollateral cirkulation og leverinsufficiens, som alvorligt påvirker patienternes livskvalitet og overlevelsestid.

I de senere år har undersøgelser fundet, at unormal metabolisme af vasoaktive stoffer såsom bradykinin spiller en vigtig rolle i forekomsten og udviklingen af ​​levercirrhose og dens komplikationer: Hos patienter med levercirrhose falder nedbrydningskapaciteten af ​​bradykinin på grund af levervævsskade. Samtidig fører portalhypertension til tarmoverbelastning og nedsat tarmbarrierefunktion, og endotoksæmi aktiverer kallikrein-kininsystemet, hvilket resulterer i en massiv stigning i bradykininfrigivelsen.

Overdreven bradykinin forværrer yderligere portal hypertension, hvilket fører til splanchnisk vasodilatation og øget blodgennemstrømning, hvilket øger risikoen for komplikationer såsom ascites og ruptur af esophagogastric varices. I mellemtiden accelererer bradykinin-medieret inflammatorisk respons processen med leverfibrose og forværrer leverfunktionsskader. Derudover kan bradykinin også være involveret i forekomsten af ​​nyrefunktionsskade hos patienter med levercirrhose, hvilket fører til alvorlige komplikationer såsom hepatorenalt syndrom.

Ved specifikt at antagonisere bradykinin B2-receptoren kan den effektivt regulere bradykinin-niveauer i kroppen og blokere dens medierede patologiske reaktioner og derved udøve en positiv effekt på tilstanden hos patienter med levercirrhose. På nuværende tidspunkt er relevant forskning hovedsageligt fokuseret på dyreforsøg og foreløbig klinisk udforskning: i dyremodeller af levercirrhose reducerede produktbehandlingen markant portaltryk, nedsat splanchnisk blodgennemstrømning, reduceret ascitesdannelse og hæmmede samtidig leverinflammatorisk respons og fibrogenese, hvilket forbedrede lever- og nyrefunktioner.

Foreløbige kliniske observationer viste, at hos patienter med levercirrhose kompliceret med ascites, accelererede produktbehandlingen signifikant ascites-opløsning, reducerede ascites-volumen, og der blev ikke observeret nogen tydelige bivirkninger.
I fremtiden, med uddybningen af ​​forskningen, forventes det at blive et adjuverende terapeutisk middel til komplikationer af levercirrhose (f.eks. ascites, portal hypertension), hvilket giver nye ideer og metoder til behandling af levercirrhose, især for patienter med dårlig respons på konventionel behandling. Samtidig kan dets hæmmende virkning på leverfibrose også give et nyt terapeutisk mål til at forsinke progressionen af ​​levercirrhose.