Tirzepatid(link:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), med en kemisk formel på C184H282N50O60S2, indeholder 184 carbonatomer, 282 hydrogenatomer, 50 nitrogenatomer, 60 oxygenatomer og 2 svovlatomer. Det er et hvidt pulveragtigt stof, der fås som en injektion. Under fremstillingsprocessen skal reaktionsproduktet renses og raffineres mange gange for at opnå høj renhed. Ved klinisk anvendelse skal lægemidlets renhed nå op på mere end 99,5 procent. Uopløseligt i vand, lidt opløseligt i ethanol, godt opløseligt i methanol. Imidlertid er opløseligheden af denne forbindelse i andre opløsningsmidler ikke blevet rapporteret. Et biomakromolekyle sammensat af polypeptider skal overveje mange faktorer i processen med fremstilling, brug og opbevaring for at sikre dets kvalitet og stabilitet. Det er en ny biosimilær udviklet af Lilly og Boehringer Ingelheim, som tilhører den dobbelte hormon (GLP-1/GCG) receptoragonist.
Tirzepatid, en ny biosimilær, udviklet af Lilly og Boehringer Ingelheim, tilhører klassen af dobbelthormon- (GLP-1/GCG)-receptoragonister. Dets molekyle er komplekst og består af flere aminosyrerester. Forberedelsesprocessen kræver organisk syntese og oprensning i flere trin for at opnå produkter med høj renhed.
1. Aktivering af aminosyremonomerer:
Forberedelsesprocessen for Tirzepatide skal først forberede hver aminosyremonomer og aktivere den til brug i efterfølgende syntese. Aktiveringsmetoden anvender den såkaldte N,N-dimethylcarbamat (DMAP) aktiveringsstrategi. Denne fremgangsmåde gør det muligt for aminosyrer at blive reageret med DMAP for at danne mellemprodukter, der kan reageres yderligere med andre forbindelser. Tager man alanin som et eksempel, reagerer det første trin det med DMAP og DCC for at danne et DMAP-aktiveret mellemprodukt af alanin. Derefter kondenseres mellemproduktet med andre aminosyrer såsom glutaminsyre for at danne 2-peptid, 3-peptid eller længere polypeptidsekvens.
2. Syntese af Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu og Lys-Glu-Val-Lys-Asp-tripeptider:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 slags aminosyremonomerer er forbundet gennem aktiveringsmetoden af N,N'-dichlorheximin for at danne Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu og Lys-Glu- Val-Lys-Asp to tripeptider. Tag Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu som eksempel, kondenser først Tyr og Gly for at danne Tyr-Gly; kondenser derefter dette mellemprodukt med henholdsvis Gly, Phe og Leu for at danne 4-peptidsekvensen Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu; Til sidst omsættes denne 4-peptidsekvens yderligere med andre forbindelser såsom GCG, GLP-1 osv. for at opnå det komplette Tirzepatide.
3. Ligering af GCG C-terminal:
Interaktion mellem GlyArgProArgArgGln(1)OH og 2,6-dimethylphenylisocyanat giver mellemprodukt 1. Dette mellemprodukt blev omsat med Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-tripeptidet fremstillet i det foregående trin til dannelse af tetrapeptidet Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH bundet til C-terminalen af GCG. Efter reaktionen kræves flere oprensninger og katalytisk hydrogenering for at forbedre produktets renhed og kvalitet.
4. Ligering af GLP-1 C-terminal:
Aktiver Lys-Glu-Val-Lys-Asp-tripeptidet i DMF, og reager derefter med tetrapeptidet opnået i det foregående trin for at danne Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Asp heptapeptid. Efter reaktionen kræves flere oprensninger og katalytisk hydrogenering for at forbedre produktets renhed og kvalitet.
5. N-terminal mærkning:
I det sidste trin skal N-terminalen af Tirzepatide mærkes. Kombiner Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp heptapeptid med N-methylmalonyl-L-arginin-N'-tert-butoxycarbonyl (N-methylpropan-2- oxy-carbonyl-L-arginin-Nt-butylester) (MPAC) reaktion til dannelse af mærket Tirzepatid.
Samlet set kræver laboratoriesyntesemetoden for Tirzepatide organisk syntese og oprensning i flere trin, herunder aktivering af aminosyremonomerer, kobling af tripeptider og tetrapeptider, katalytisk hydrogenering og mærkning. I hvert trin skal reaktionsbetingelserne kontrolleres for at sikre produktets kvalitet og stabilitet. Selvom processen er kompliceret og tidskrævende, kan Tirzepatide-produkter med høj renhed opnås gennem denne metode, hvorved kvaliteten og sikkerheden af dets lægemidler sikres.
Tirzepatid er et polypeptidmolekyle, der indeholder flere aminosyrerester, som er kemisk forskelligartet og komplekst.
1. Molekylær struktur:
Den molekylære struktur af Tirzepatide består af det N-terminale GLP-1-peptid, det C-terminale GCG-peptid og det langkædede peptid, der forbinder de to. Blandt dem er GLP-1- og GCG-peptider to biologisk aktive peptider, der kan udøve terapeutiske virkninger ved at målrette mod GLP-1- og GCG-receptorer. Langkædede peptider er sammensat af flere aminosyrerester, herunder nogle unaturlige aminosyrer (såsom Arg, Pro, Gln osv.) og specielle strukturelle enheder (såsom N-ethylmalonyl-L-arginin-N'-tert-butoxycarbonyl) og 3-methoxytyrosin). I det langkædede peptidsegment er der også to N-alkylerede prolinrester, og indførelsen af disse strukturelle enheder kan forbedre stabiliteten og effektiviteten af Tirzepatide.
2. Opløselighed:
Tirzepatids opløselighed påvirkes af mange faktorer, såsom opløsningsmiddel, pH-værdi, ionstyrke osv. I vand er opløseligheden af Tirzepatide på grund af dets komplekse molekylære struktur lav, ca. 0.{{1} } mg/ml. Ved højere pH-værdier øges opløseligheden af Tirzepatide, men ved for lave eller høje pH-værdier bliver det ustabilt og nedbrydes. Derudover kan Tirzepatide også opløses i nogle organiske opløsningsmidler, såsom formamid, ethanol, DMSO osv.
3. Stabilitet:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 grader) eller lav temperatur (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Surhed og alkalinitet:
Da Tirzepatide indeholder flere aminosyrerester, har det visse syre-base egenskaber. I vand er opløsningen af Tirzepatide svagt sur, og dens pH-værdi er ca. 5-6. Under svage sure forhold er det mere sandsynligt, at Tirzepatide nedbrydes og inaktiveres, så det skal opbevares ved en passende pH-værdi. Derudover har Tirzepatide også en vis bufferkapacitet, og kan opretholde en vis stabilitet og biologisk aktivitet ved forskellige pH-værdier.
5. Termokemiske egenskaber:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 grader). De gasser, der produceres under den termiske nedbrydningsproces, er hovedsageligt kuldioxid, kulilte, svovlsyregas osv., så det er nødvendigt at undgå påvirkning af høje temperaturforhold under opbevaring og brug.
Som konklusion er Tirzepatide et polypeptidmolekyle, der indeholder flere aminosyrerester, og dets kemiske egenskaber påvirkes af forskellige faktorer. Tirzepatid har en vis opløselighed, bufferkapacitet og syre-base egenskaber og kan opretholde langtidsstabilitet under passende forhold. Men under forhold som for lav eller for høj pH-værdi, for lav eller for høj temperatur og lys nedbrydes og inaktiveres Tirzepatide let. Derfor er det nødvendigt at være opmærksom på påvirkningen af disse faktorer ved opbevaring og brug af Tirzepatide og tage passende beskyttelsesforanstaltninger for at sikre dets effektivitet og sikkerhed.