Hvad er virkningsmekanismen for Pasireotid?

Pasireotid er en original simple af somatostatin, der har fået et væld af overvejelser inden for endokrinologi på grund af dets særlige farmakologiske egenskaber og forventede anvendelser i medicin. Det fungerer som et konstrueret cyclohexapeptid ved at binde til og aktivere somatostatinreceptorer (SSTR'er) i forskellige kropsvæv. I dette blogindlæg vil vi undersøge produktets aktivitetssystem, sammenligne det med andre somatostatinanaloger og se, hvordan dets genoprettende virkninger opnås ved dets regulering af nedstrøms flagningsveje og begrænsning til SSTR'er.

Begrænsningen og aktiveringen af ​​somatostatinreceptoren (SSTR) er pasireotidens væsentlige virkningssystem. SSTR'er er G-protein-koblede receptorer (GPCR'er), der cirkuleres bredt gennem forskellige væv, herunder den beskyttede struktur, bugspytkirtlen, mave-tarmpartiet og hypofyseorganet. De fem undertyper af SSTR'er er SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 og SSTR5. Der er en særskilt fysiologisk evne og vævstransport for hver af disse undertyper.

Pasireotid har styrkeområder for a for SSTR 1, 2, 3 og 5. Derudover besidder det adskillige egenskaber, der begrænser. Optreotid og lanreotid, yderligere to somatostatinanaloger, binder på et meget grundlæggende niveau til SSTR2. Accepteret, at den er ekstremt overbevisende til at håndtere specifikke neuroendokrine tilstande som Cushings sygdom og akromegali på grund af dens omfattende receptorbegrænsende profil.

Når produktet binder sig til SSTR'er, ændrer det variationen af ​​receptoren, hvilket understøtter de beslægtede G-proteiner, især Gi/o-familien, som er magtesløs over for pertussisgift. Det syntetiske stof, der er i fare for at forbedre cyklisk AMP (cAMP), en grundlæggende anden forsendelse, der trækkes ind med forskellige celleprocesser, kontrolleres, når Gi/o-proteiner startes.

Pasireotiders fald i cAMP-niveauer påvirker i høj grad neuroendokrine cellestoffer og peptidudløb. Adrenocorticotropic chemical (ACTH) emission fra hypofyse corticotroph celler, som er den primære årsag til Cushings sygdom cortisol overproduktion, er faktisk reduceret af produktet. På samme måde som det regulerer udstrømningen af ​​væksthormon (GH) og insulinlignende vækstfaktor (IGF-1) på somatotrofe celler, som er dysreguleret i akromegali, binder det til SSTR2, SSTR3 og SSTR5.

Begrænsningen af ​​produktet til SSTR'er kan muligvis justere celleformering, apoptose og stoffrigivelse. Det har vist sig at stoppe stigningen af ​​forskellige fremskridtsceller, inklusive dem fra neuroendokrine kræftformer, bryst- og prostatalidelser, neuroendokrine skadelige udviklinger og hypofyseadenomer. Denne antiproliferative påvirkning menes at være forårsaget af anerkendelsen af ​​cellecyklus-fangst og apoptose samt begrænsningen af ​​avancement factor hailing pathways som mitogen-ordnede proteinkinase (MAPK) og phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathways .

Derudover er det blevet påvist, at Pasireotides hæmning af SSTR'er har en immunmodulerende effekt, hvilket tyder på, at det kan være mere effektivt som behandling for nogle tilstande. En bred vifte af sikre celler, herunder monocytter, lymfocytter og makrofager, udtrykker SSTR'er. Det kan initiere SSTR'er, som kan ændre kapaciteten af ​​resistente celler og dække dannelsen af ​​skadelige cytokiner.

Afslutningsvis,Pasireotid's gavnlige virkninger skyldes primært dets evne til at binde til somatostatin-receptorer, især SSTR1, SSTR2, SSTR3 og SSTR5, via en række forskellige mekanismer, herunder immunmodulering, kemisk emissionshæmning, apoptose og vækstmodifikation. Som et resultat af dens brede receptorbegrænsende profil er den mere levedygtig til behandling af nogle få neuroendokrine problemer. På denne måde kan det være nyttigt under forskellige forskellige tilstande, hvor SSTR'er er låst ind med sygdomspatogenese.

Når pasireotid bindes til somatostatin-receptorer (SSTR'er), sker der en progression af efterfølgende flagningsbegivenheder, som omsider griber ind i medicinens genoprettende virkning. Der er forskellige intracellulære kurerer, kinaser og rekordfaktorer involveret i disse forskellige og komplekse flagningsveje. Vi vil undersøge Pasireotides vigtigste downstream-signalveje og deres virkninger på lægemidlets virkningsmekanisme i dette afsnit.

En af de primære signalmodulatorer, som produktet bruger, er den cykliske AMP (cAMP)-vej. Som tidligere nævnt binder det til SSTR'er og aktiverer Gi/o-proteiner, sænker intracellulære cAMP-niveauer og hæmmer adenylylcyclase. Reduktionen i cAMP påvirker i det væsentlige forskellige celleprocesser, herunder stoffrigivelse, celleduplikation og kvalitetsudtalelse.

Det kvæler emissionen af ​​ACTH og GH i neuroendokrine celler, for eksempel hypofyse-kortikotrofer og somatotrofer, ved at forhindre cAMP-flaggning. Dette opnås ved at ændre forskellige downstream-effektorer af cAMP, såsom proteinkinase A (PKA) og handelsproteiner initieret af cAMP direkte (Epacs). Fordi det hæmmer PKA og Epacs, har det en indvirkning på mønstrene for genekspression i disse celler såvel som undertrykkelsen af ​​hormonsyntese og frigivelse.

En anden enorm haglvej, der ændres af den, er den mitogendrevne proteinkinase- (MAPK)-vej. MAPK-vejen, en nøgleregulator for celleproliferation, differentiering og overlevelse, er blevet forbundet med adskillige neoplastiske og inflammatoriske lidelser. Det har vist sig at binde til SSTR'er, hvilket hæmmer aktiveringen af ​​Raf-, MEK- og ERK-kinaser og andre MAPK-pathway-komponenter.

I en række forskellige cancerceller forstærkes Pasireotides antiproliferative og apoptotiske virkninger af dets hæmning af MAPK-vejen. For eksempel har produktets tilsløring af MAPK-markering vist sig at undertrykke cellecyklusbevægelse og aktivere apoptose i hypofyseadenomer, hvilket resulterer i væksthæmning og kliniske resultater. På samme måde er Pasireotides evne til at bremse kræftvækst og øge effektiviteten af ​​andre godkendte behandlinger blevet hæmmet af dets evne til at balancere MAPK-vejen i neuroendokrine kræftformer.

På trods af cAMP- og MAPK-vejene kan Pasireotides begrænsning til SSTR'er på samme måde balancere phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-vejen. Aktiveringen af ​​PI3K-vejen - en yderligere grundlæggende kontrol af celleudvikling, fordøjelse og udholdenhed - er blevet forbundet med en række sygdomme og metaboliske problemer. Det er blevet udstillet, at det undertrykker PI3K-vejen i et udvalg af celletyper, herunder neuroendokrine og hypofysekræftceller.

Produktets regulering af PI3K-vejen har betydelige implikationer for dets metaboliske og antitumoreffekter. I hypofyseadenomer, for eksempel, har dækningen af ​​PI3K, der erklærer det, vist sig at redesigne tilstrækkeligheden af ​​mTOR-hæmmere, hvilket fremkalder en mere signifikant udviklingsforklædning og chippede væk ved kliniske resultater. Produktets hæmning af PI3K-vejen i bugspytkirtlen kan have yderligere effekter på glukosefordøjelsen og insulinfrigivelsen, men de præcise faktorer forbliver et mysterium.

Pasireotid's binding til SSTR'er kan påvirke andre cellulære processer og signalveje som calciumsignalering, ionkanalaktivitet og cytoskeletomorganisering. Disse forskellige effekter bidrager til produktets pleiotrope virkninger i forskellige vævs- og sygdomssammenhænge.

Balancen mellem forskellige nedstrøms flagningsveje, herunder cAMP-, MAPK- og PI3K-vejene, udgør produktets aktivitetskomponent. Som et resultat af Pasireotides hæmning af disse veje induceres en række cellulære virkninger, herunder en ændring i metabolisme, en reduktion i celleproliferation, en stigning i apoptose og et fald i hormonsekretion. Pasireotides anvendelighed og udviklingen af ​​nye behandlinger til neuroendokrine tilstande og andre situationer, hvor SSTR'er spiller en væsentlig rolle, kræver en grundig forståelse af det indviklede forhold mellem disse flagningsveje og deres vævseksplicitte funktioner.

Pasireotid er et af mange lægemidler, der anses for at være somatostatinanaloger. Octreotid og lanreotid er to andre medlemmer af denne gruppe. Selvom disse midler deler et par sammenlignelige egenskaber i deres arrangement af handling, er der kritiske differentieringer, der sætter det til side og ligger til grund for dets bemærkelsesværdige støttende profil. I dette segment vil vi sammenligne produktets aktivitetssystem med det for andre somatostatinanaloger og diskutere, hvad disse forskelle kan betyde for deres kliniske anvendelse.

De receptorbegrænsende profiler af produkt og andre somatostatinanaloger er den væsentlige differentiering. Octreotid og lanreotid, den første generation af somatostatinanaloger, binder sig primært til SSTR2 med en lavere affinitet for SSTR3 og SSTR5. På den anden side har den et meget bredere udvalg af bindingssteder og en høj affinitet for SSTR1, SSTR2, SSTR3 og SSTR5.

Produktets genoprettende tilstrækkelighed og aktivitetskomponent er væsentligt påvirket af dets brede receptorbegrænsende profil. Pasireotid kan i modsætning til mere specifikke somatostatinanaloger udøve stærkere og mere omfattende hæmmende virkninger på kemisk udledning og cancerudvikling ved at fokusere på forskellige SSTR-undertyper. I tilstande som Cushings sygdom og akromegali, hvor forskellige SSTR-undertyper er forbundet med sygdomspatogenese, er dette særligt signifikant.

For eksempel indeholder corticotroph adenomer i Cushings sygdom forhøjede niveauer af SSTR5, som faktisk ikke er betegnet med octreotid eller lanreotid. Det undertrykker effektivt ACTH-sekretion og normaliserer cortisolniveauer hos et betydeligt antal patienter med Cushings sygdom, som enten har svigtet eller ikke er i stand til at gennemgå en operation på grund af dens høje affinitet til SSTR5. Denne forbedrede levedygtighed er blevet påvist i kliniske forundersøgelser, hvor produktet har overgået falsk behandling og andre kliniske behandlinger med hensyn til resultater.

Somatotrofe adenomer udtrykker ligeledes adskillige SSTR-undertyper, herunder SSTR2, SSTR3 og SSTR5, i akromegali. Selvom octreotid og lanreotid kan sænke GH- og IGF-1-niveauerne hos mange mennesker med akromegali, er der en chance for, at nogle bliver resistente over for behandlingen eller holder op med at tage det hele sammen. PAOLA-undersøgelsen tyder på, at dens bredere receptorbindingsprofil kan hjælpe disse patienter med at overvinde resistens og forbedre den biokemiske kontrol.

Pasireotides mere omfattende receptorbegrænsende profil kan ligeledes give fordele med hensyn til dets antiproliferative og antitumorpåvirkninger, på trods af dets bedre levedygtighed til at kontrollere kemisk emission. Ved at nulstille ind på forskellige SSTR-undertyper kan den justere et større omfang af nedstrøms haglveje, der trækkes ind med celleforbedring og vedholdenhed, svarende til MAPK- og PI3K-vejene. Dette kan have indflydelse på, hvor godt det kan fremme apoptose og stoppe tumorvækst i både neuroendokrine og ikke-neuroendokrine tumorer.

Under alle omstændigheder er det bydende nødvendigt at observere, at produktets større receptorbegrænsende profil på samme måde kan være forbundet med en anden tilfældig påvirkningsprofil, der skiller sig ud fra andre somatostatinanaloger. Den mest åbenlyse forskel er Pasireotides øgede risiko for hyperglykæmi og diabetes mellitus. Dette er accepteret som et direkte resultat af produktets høje tilbøjelighed til SSTR5, som overføres i pancreas betaceller og forventer et afsnit i insulinfrigivelse. Ved at hæmme insulinsekretion kan det forårsage eller forværre hyperglykæmi, hvilket nødvendiggør omhyggelig overvågning og styring af blodsukkerniveauer under behandlingen.

På grund af deres mere specifikke binding til SSTR2 har octreotid og lanreotid på den anden side en mere gunstig metabolisk profil og er mindre tilbøjelige til at forårsage hyperglykæmi. Under hensyntagen til individuelle patienters glykæmiske status og andre risikofaktorer kan denne forskel i effektprofiler gøre det lettere at vælge somatostatin.

Tager alt i betragtning,Pasireotid's aktivitetssystem varierer fra det for andre somatostatinanaloger, grundlæggende på grund af dets mere fremtrædende partialitet for SSTR1-, SSTR2-, SSTR3- og SSTR5-receptorbegrænsende profiler. Fordi det er rettet mod et bredere udvalg af SSTR-undertyper, er det mere effektivt til at kontrollere hormonsekretion og hæmme tumorvækst, især når flere SSTR-undertyper er involveret. Under alle omstændigheder er medicinens umiskendelige sekundære virkninger, især den udvidede satsning på hyperglykæmi, yderligere påvirket af dens mere omfattende receptorbegrænsende profil. Forståelse af disse kvalifikationer er dybt for at vælge det mest rimelige somatostatin-basic for individuelle patienter og opdatere behandlingsresultater, mens de modsatte virkninger begrænses.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). En 12-måneds fase 3 undersøgelse af pasireotid i Cushings sygdom. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid versus fortsat behandling med octreotid eller lanreotid hos patienter med utilstrækkeligt kontrolleret akromegali (PAOLA): et randomiseret fase 3-studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatinreceptorligander og resistens mod behandling i hypofyseadenomer. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: et nyt somatostatin-peptidomimetikum med bred somatotropin-frigivelsesinhiberende faktor (SRIF) receptorbinding og en unik antisekretorisk profil. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funktionel aktivitet af multiligandanalogen SOM230 ved humane rekombinante somatostatinreceptorsubtyper understøtter dens anvendelighed i neuroendokrine tumorer. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Effekt og sikkerhed af pasireotid én gang om måneden ved Cushings sygdom: et 12 måneders klinisk forsøg. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglykæmi induceret af pasireotid hos patienter med Cushings sygdom eller akromegali. Hypofyse, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglykæmi forbundet med pasireotid: resultater fra en mekanistisk undersøgelse hos raske frivillige. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.