Semaglutid(link:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) er et lægemiddel, der tilhører klassen af insulinlignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1 RA).
1. Molekylær struktur:
Den molekylære struktur af Semaglutid er et syntetisk polypeptid med 38 aminosyrerester. Det opnås ved at modificere strukturen af naturligt insulinlignende peptid-1 (GLP-1). Strukturelt har Semaglutid stor lighed med C-terminalen af GLP-1 og har flere aminosyrerestmodifikationer.
2. Molekylformel og molekylvægt:
Semaglutid har en kemisk formel på C187H291N45O59 og en molekylvægt på cirka 4113,6 g/mol.
3. Fysiske egenskaber:
Det er lidt opløseligt i vand og opløseligt i nogle organiske opløsningsmidler såsom methanol og acetonitril. Opløseligheden af semaglutid ændres med pH.
4. Farmakologiske egenskaber:
Semaglutid er en insulinlignende peptid-1-receptoragonist, hvis farmakologiske hovedvirkning er at efterligne virkningen af GLP-1 produceret i kroppen. Det binder til GLP-1-receptoren for at stimulere udskillelsen af insulin og hæmme frigivelsen af glukagon. Derudover kan semaglutid også sænke tømningshastigheden af mave-tarmkanalen og reducere optagelsen af mad og derved reducere blodsukkerniveauet. Det undertrykker også appetitten, øger mætheden og hjælper med vægtkontrol.
5. Farmakokinetiske egenskaber:
De farmakokinetiske egenskaber af semaglutid omfatter absorption, distribution, metabolisme og udskillelse. Det absorberes hurtigt efter subkutan injektion, og tiden til at nå maksimal plasmakoncentration er omkring 5 dage. På grund af semaglutids langtidsvirkende natur giver det en vedvarende lægemiddeleffekt. Det metaboliseres hovedsageligt af insulinase og andre metaboliske veje og udskilles derefter af nyrerne og afføringen.
6. Andre funktioner:
Semaglutid har høj stabilitet og kan opbevares under normale opbevaringsforhold. Under brug påvirkes dens stabilitet ikke af små temperaturændringer, så nedkøling er ikke nødvendig.
Semaglutid (handelsnavn: Ozempic) er en insulinlignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1 RA) indiceret til behandling af type 2-diabetes. Den syntetiske metode til semaglutid kan opdeles i flere trin, hovedsageligt inklusive fastfasesyntese, væskefasesyntese og oprensningstrin. Følgende er de vigtigste syntetiske metoder til Semaglutid:
1. Fastfasesyntese:
- Syntesen af semaglutid starter normalt med fastfasesyntese.
- Først immobiliseres den første aminosyrerest på et fast underlag ved fastfasesyntese.
- Beskyt derefter med en Fmoc-beskyttelsesgruppe, før du tilføjer den næste aminosyrerest.
- Efter hver tilsætning af aminosyrerester skal du bruge et hydrofilt opløsningsmiddel såsom kulstofdisulfid til eluering og oprydning.
2. Væskefasesyntese:
- Frigivelse af polypeptidkæderne fra den faste bærer til den flydende fase, efter at fastfasesyntesen er afsluttet.
- Brug en syre (såsom trifluoreddikesyre) eller base (såsom n-butylamin) til at adskille polypeptidkæden fra det faste underlag.
- Under passende forhold overføres polypeptidkæden til væskefasen for efterfølgende reaktioner.
3. Kobling af aminosyrerester:
- Fjernelse af den tilsvarende beskyttelsesgruppe, blotlæggelse af den aktive gruppe af aminosyreresten.
- Forbind aminosyrerester én efter én ved hjælp af en aktivator såsom bis-(1-hydrazino)-1,3-diisopropylcarboimid.
4. Thioetherbindingsdannelse:
- Introduktion af cysteinrester i polypeptidkæden.
- Brug passende reaktionsbetingelser og reduktionsmidler (såsom triethylamin-trimercaptopropan) for at fremme dannelsen af disulfidbindinger mellem cystein og andre aminosyrer.
5. Beskyttelse af gruppefjernelse:
- Efter at polypeptidkæden er blevet samlet, skal beskyttelsesgrupperne på aminosyreresterne fjernes.
- Fmoc-beskyttelsesgruppen kan fjernes under anvendelse af passende sure eller basiske betingelser, og andre beskyttelsesgrupper kan fjernes.
6. Oprensning og strukturbekræftelse:
- Oprensning og strukturbekræftelse af Semaglutid efter afslutning af syntese.
- Oprensning og validering ved hjælp af kromatografiske teknikker såsom højtydende væskekromatografi og massespektrometriteknikker såsom massespektrometri.
Det skal bemærkes, at de ovenfor nævnte trin er de vigtigste trin i syntesen af Semaglutid, og den faktiske syntese kan involvere flere mellemliggende trin og justeringer. På grund af patentbeskyttelse vil detaljerede syntetiske ruter og betingelser muligvis ikke blive afsløret. Derudover udføres den kommercielle fremstilling af semaglutid normalt under streng kvalitetskontrol.
Semaglutid er en insulinlignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1 RA) udviklet af det danske medicinalfirma Novo Nordisk til behandling af type 2-diabetes. Det har fordele som at sænke blodsukkeret, reducere vægten og forbedre insulinresistens. Opdagelsen af Semaglutid kan spores tilbage til 1990'erne, som vil blive introduceret i detaljer nedenfor:
I begyndelsen af 1990'erne begyndte Novo Nordisks forskerhold at undersøge muligheden for at behandle diabetes ved at efterligne insulinlignende peptid-1 (GLP-1). GLP-1 er et hormon, der udskilles af tyndtarmen, og som fremmer insulinsekretion, hæmmer glukagonfrigivelse og sinker gastrointestinal tømning. Men fordi GLP-1 i sig selv let nedbrydes in vivo, begrænser dens korte halveringstid dets anvendelse som diabetesbehandlingsmiddel.
For at overvinde den korte halveringstid af GLP-1 og forbedre stabiliteten brugte forskere hos Novo Nordisk genteknologiske teknikker til at modificere aminosyresekvensen af GLP-1 for at producere en mere stabil og langtidsholdbar analog, insulinlignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1 RA). Denne innovative undersøgelse blev første gang rapporteret i 1996.
I løbet af de næste par år forfinede og optimerede forskerholdet disse GLP-1 RA'er yderligere. De prøvede en række forskellige metoder, herunder ændring af aminosyresekvensen, indføring af sukker og fedtsyrerester osv., for at øge lægemidlets aktivitet og stabilitet.
I 2005 syntetiserede Novo Nordisk-forskere først semaglutid og bekræftede det som en potent GLP-1 RA. Semaglutid har en høj affinitet til GLP-1-receptoren, kan efterligne virkningen af GLP-1 og har en langtidsvirkende effekt og kan administreres ved subkutan injektion.
Efterfølgende begyndte kliniske forsøg med at evaluere effektiviteten og sikkerheden af semaglutid i behandlingen af patienter med type 2-diabetes. Forsøgene dækkede forskellige patientpopulationer og dosisintervaller og sammenlignede dem med andre diabeteslægemidler.
I 2017 offentliggjorde Novo Nordisk resultaterne af et vigtigt klinisk forsøg og sagde, at Semaglutid havde opnået bemærkelsesværdige resultater i behandlingen af type 2-diabetes. Forsøget, kaldet SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, involverede omkring 3,000 patienter og sammenlignede semaglutid samt andre GLP-1 RA'er med en placebo. Resultaterne viste, at patienter behandlet med semaglutid viste betydelige fordele ved at sænke blodsukkerniveauet, reducere kropsvægten og forbedre insulinresistens.
På baggrund af resultaterne af disse kliniske forsøg indsendte Novo Nordisk en ny lægemiddelansøgning for Semaglutid til US Food and Drug Administration (FDA) i 2017 og blev godkendt til markedsføring i slutningen af 2017. Efterfølgende er Semaglutid også blevet godkendt af andre lande og regioner, og bruges som førstevalgslægemiddel til behandling af type 2-diabetes.
Semaglutid har siden også vist sig lovende på andre områder. For eksempel har nyere undersøgelser vist, at lave doser af semaglutid også har gunstige effekter på vægtkontrol og fedmebehandling, hvilket gør semaglutid til et potentielt lægemiddel mod fedme.
Generelt kan opdagelsen af semaglutid spores tilbage til begyndelsen af 1990'erne. Gennem modifikation og optimering af GLP-1 har Novo Nordisk med succes syntetiseret denne langtidsvirkende og stabile GLP-1 RA og bekræftet dens effektivitet og sikkerhed som et lægemiddel til behandling af type 2-diabetes. Efter flere års forskning og kliniske forsøg er Semaglutid blevet et vigtigt lægemiddel til behandling af diabetes og fedme.