Epinephrin hydrochlorider et hvidt krystallinsk pulver. Dens udseende kan bedømmes ved at observere dens farve, form og størrelse. Udseendet af DL-ADRENALIN HYDROCHLORID er resultatet af faktorer som renhed, fremstillingsmetode og opbevaring. Opløseligt i vand, kan danne en klar opløsning. Det er også opløseligt i nogle organiske opløsningsmidler såsom methanol og chloroform. Dens opløselighed er relateret til temperatur og pH-værdi. Brydningsindekset er 1,57. Brydningsindekset er den grad, hvormed lys afbøjes, når det bevæger sig fra luft til et materiale. Målingen af brydningsindekset kan bruges til at bestemme stoffers renhed og struktur. er en vigtig forbindelse, der bruges i biologisk, medicinsk og kemisk forskning. Lægemidlet af dette slutprodukt er meget udbredt til behandling af sygdomme i det kardiovaskulære system, astmabehandling, lokalbedøvelse og andre behandlingsmetoder. Det skal dog bemærkes, at dette produkt er et primært kemisk produkt og kun anvendes til videnskabelige forskningsformål.
Denne artikel vil diskutere flere syntetiske metoder til DL-epinephrinhydrochlorid:
1. Noradrenalin til Adrenalin til DL-epinephrin hydrochlorid syntesemetode:
Denne syntesemetode skal starte fra Noradrenalin, og gennem en mellemforbindelse (4-Methoxyphenylacetone), under katalyse af fødevaretilsætningsstoffer, omdanner to reaktioner Noradrenalin til Adrenalin. Adrenalin udsættes derefter for alkylering og N-Boc-afbeskyttelse med beskyttelse af OH-gruppen for at give DL-adrenalinhydrochlorid.
1.1. Syntese af noradrenalin til adrenalin:
Noradrenalin er en vigtig neurotransmitter, og dens syntetiske vej i den menneskelige krop er hovedsageligt gennem virkningen af dopamin-hydroxylase for at katalysere omdannelsen af dopamin. Kobberioner i dopamin-hydroxylase spiller en vigtig katalytisk rolle i denne reaktion. Under denne reaktion oxideres dopamin til dopainsyre under katalyse af carboxylase og omdannes derefter til noradrenalin under katalyse af dopamin-hydroxylase.
Strukturen af Noradrenalin minder meget om Adrenalin, bortset fra at der er en ekstra hydroxylgruppe i molekylstrukturen. Derfor kan Adrenalin på basis af Noradrenalin kun opnås ved at oxidere hydrogenatomer til hydroxylgrupper gennem enzymatiske reaktioner.
1.2. Syntese af adrenalin til DL-epinephrinhydrochlorid
Adrenalin er en forbindelse med vigtige farmakologiske aktiviteter, så det har været meget brugt inden for moderne medicin. Begge chirale centre i Adrenalin er dog asymmetriske, så det har to isomerer, nemlig venstrehåndet og højrehåndet. Derudover er de farmakologiske aktiviteter af disse to isomerer ret forskellige. Derfor bør der lægges særlig vægt på at kontrollere den chirale selektivitet, når der tilberedes adrenalin.
De syntetiske trin af DL-epinephrinhydrochlorid er som følger:
(1) Oxidation af adrenalin til DL-epinephrin med N-hydroxysuccinimid som et oxidationsmiddel:
Under denne proces blev DL-epinephrin først tilsat til N-hydroxysuccinimid opløst i acetone, omrørt langsomt og opvarmet til 62-64 grad under tilsætningen, og reaktionsbetingelserne blev opretholdt i 4 timer. Efter at reaktionen var afsluttet, blev reaktionsopløsningen afkølet til stuetemperatur, den producerede aminosyre blev filtreret fra, og det producerede DL-epinephrinhydrochlorid blev separeret fra reaktionsopløsningen med koncentreret HCI.
(2) Oprensning af DL-epinephrinhydrochlorid:
Ved at tilsætte en blandet opløsning af vandfri saltsyre og ethanol til reaktionsproduktet oprenses DL-adrenalinhydrochloridet for at opnå krystaller af DL-adrenalinhydrochloridet.
Sammenfattende er syntesen af epinephrinhydrochlorid grundlæggende opdelt i to trin, det første er at oxidere Noradrenalin til Adrenalin og derefter oxidere Adrenalin til DL-epinephrinhydrochlorid. For at opnå højrent DL-epinephrinhydrochlorid kræves adskillige adskillelses- og oprensningstrin.
2. Pyrocatechol er den syntetiske metode til råmateriale:
Carandiz-syntesen er en almindelig metode til fremstilling af DL-epinephrinhydrochlorid under anvendelse af Pyrocatechol som udgangsmateriale. Metodens trin er: at hydrolysere Pyrocatechol med FeCl3 til Hydroquinon og derefter udføre kondensationsreaktion af Hydroquinon og Glyoxylsyre for at generere DL-adrenalinketal. Ketalen reduceres til DL-epinephrin og syrnes derefter med HCl for at syntetisere DL-epinephrinhydrochlorid.
Del 1: Syntese af Pyrocatechol
Trin 1: Oxidation af resorcinol til benzoquinon
1000 mL vand blev tilsat til den trehalsede kolbe, og derefter blev 0,05 mol CuSO4 tilsat. Tilsæt langsomt 1 mol NaOH til pH 8 under omrøring. Derefter blev 0,25 mol resorcinol tilsat til kolben og omrørt, derefter opvarmet til 80 grader. Tilsæt 0,05 mol CuSO4 i batches 3 gange, og fortsæt opvarmning og omrøring. I løbet af reaktionen blev der observeret et gulbrunt flokkuleret bundfald. Efter at reaktionen var afsluttet, blev det faste stof filtreret og vasket, derefter tørret og pulveriseret til et pulver.
Trin 2: Reduktion af benzoquinon til Pyrocatechol
1000 ml vand blev tilsat til den trehalsede kolbe, derefter blev 0,5 mol NaBH4 tilsat, og opløsningen blev omrørt i 30 min. Under omrøring blev 0,25 mol benzoquinon langsomt tilsat. Efterhånden som tilsætningen skred frem, blev ændringer i reaktionskinetik og farve observeret. Når reaktionsopløsningen viste en tydelig brun-rød farve, blev pH-værdien justeret til 4-5 med 1 mol HCl. Derefter filtreres og vaskes produktet og tørres til opnåelse af pyrocatechol.
Del 2: Syntese af epinephrinhydrochlorid
Trin 1: Konverter Pyrocatechol til 3,4-dihydroxyphenylethanol
Reaktionen brugte Cannizzaro-reaktionen. Opløs den beregnede mængde Pyrocatechol i 500 ml vand, tilsæt langsomt 1,2 mol formaldehyd og tilsæt til sidst 1 mol NaOH. Rør og opvarm til 90 grader og observer farveændringen på prøven. Efter at reaktionen var afsluttet, blev reaktanten afkølet og filtreret, og derefter blev opløsningen justeret til pH 6-7. Derefter omkrystalliseres med ethanol for at få 3,4-dihydroxyphenylethanol.
Trin 2: Konverter 3,4-dihydroxyphenylethanol til epinephrinhydrochlorid
Opløs først 1 mol 3,4-dihydroxyphenylethanol i 1000 ml vand, og tilsæt derefter en passende mængde NaOH for at gøre det basisk. Opvarm det til 60 grader og omrør, tilsæt derefter langsomt en passende mængde I2, og observer farveændringen af reaktionsopløsningen under reaktionen. Når reaktionen er overstået, opvarmes den til 90 grader, og HCl tilsættes for at justere den til surhed (pH≈4), og omkrystalliseres derefter med ethanol for at opnå epinephrinhydrochlorid.
På dette tidspunkt har vi med succes forberedt epinephrinhydrochlorid. Oprensning, bestemmelse af dets fysiske og kemiske egenskaber og sammenligning med kendt epinephrinhydrochlorid kan sikre, at kvaliteten af det tilberedte lægemiddel opfylder kravene.
3. 2,5-Dihydroxybenzoesyreester er den syntetiske metode til råmateriale:
Syntesen starter med 2,5-dihydroxybenzoat og esterificerer det med Ac2O. Efterfølgende omdannes det til DL-epinephrinhydrochlorid gennem en række trin, herunder hydroxyalkylering, afbeskyttelse, tautomerisering, glutamination osv. Denne metode har et vist udbytte og renhed.
Fremstillingsmetoden for 2,5-dihydroxybenzoat af epinephrinhydrochlorid kan generelt opdeles i følgende trin:
3. 1. Esterificere 2,5-dihydroxybenzoesyre med HCl for at opnå 2,5-dihydroxybenzoesyreoxychlorid.
3. 2. Reaktion af 2,5-dihydroxybenzoesyre-hydroxychlorid med CDI (1,1'-carbonyldiimidazol) i THF danner et CDI-aktiveret mellemprodukt.
3. 3. Reager Epinephrin med CDI-mellemprodukt i THF for at generere 2,5-dihydroxybenzoat.
3. 4. Oprensning af 2,5-dihydroxybenzoat kan udføres ved omkrystallisation eller søjlekromatografi.
Det skal bemærkes, at udvælgelsen af kemiske reagenser, kontrol af driftsbetingelser og andre detaljer vil påvirke selektiviteten og udbyttet af reaktionen, og fremstillingen af 2,5-dihydroxybenzoat af epinephrinhydrochlorid skal håndteres forsigtigt for at sikre udbyttet og synteseeffektiviteten. Samtidig har reaktionsoperationen, der involverer kemiske reagenser, visse risici, og den skal udføres i et professionelt laboratorium, og de nødvendige sikkerhedsforanstaltninger skal være opmærksomme.
4. D, L-phenylalanin er den syntetiske metode til råmateriale:
Denne tilgang er baseret på påvisningen af komforten af D,L-phenylalaninrester ved Fourier-transformation infrarød spektroskopi og andre strukturelle karakteriseringsmetoder. For eksempel, først ved at esterificere D,L-phenylalanin til den tilsvarende methylester, og derefter gennem en række reduktions- og hydroxyleringsreaktioner, omdannes 6-hydroxyadrenalin til strukturen af DL-adrenalin. Denne metode har fordelene ved højt udbytte og høj renhed.
Samlet set er DL-epinephrinhydrochlorid en meget vigtig forbindelse, der er meget udbredt i biomedicinsk, farmaceutisk og kemisk forskning. Adskillige syntetiske metoder anført ovenfor er alle almindelige metoder på nuværende tidspunkt. Når du vælger en bestemt metode, skal faktorer såsom omkostningsgennemførlighed, udbytte, krævet tid og detektionsmetoder tages i betragtning.