Hvordan påvirker Milbemycin Oxime Powder parasitnerveceller?

Hvis du nogensinde har undret dig over, hvorfor visse antiparasitære lægemidler virker så pålideligt hos kæledyr -, og hvorfor parasitter simpelthen ikke kan overleve dem -, ligger svaret dybt inde i disse organismers nerveceller.Milbemycin oxim pulverfungerer på et molekylært niveau og forstyrrer netop de signaler, der holder parasitter i live og i bevægelse. Forståelse af denne mekanisme hjælper kæledyrssundhedsprofessionelle, veterinærleverandører og R&D-teams med at træffe smartere beslutninger om, hvilke forbindelser der skal købes og bruges.

Milbemycin Oxime Pulver

1.Generel specifikation (på lager)
(1) API (rent pulver)
(2) Tabletter
Til hunde: 2,3mg/5,75mg/11,5mg/23,0mg
Til katte: 5,75mg/11,5mg/23,0mg
(3) Pillepressemaskine
https://www.achievechem.com/pill-tryk
2.Tilpasning:
Vi vil forhandle individuelt, OEM/ODM, Intet mærke, kun til secience research.
Intern kode: BM-1-112
Milbemycinoxim CAS 129496-10-2
Hovedmarked: USA, Australien, Brasilien, Japan, Tyskland, Indonesien, Storbritannien, New Zealand, Canada osv.
Producent: BLOOM TECH Xi'an Factory
Analyse: HPLC, LC-MS, HNMR
Teknologistøtte: R&D Afd.-4

Det molekylære indgangspunkt

Milbemycinoximpulver binder kun til glutamat-gated chloridkanaler (GluCls), når det kommer ind i en parasit krop. GluCls er en type ionkanal, der kun findes i nerve- og muskelceller hos hvirvelløse dyr. Normalt åbner disse kanaler kun, når glutamat er til stede i hjernen. Milbemycinoxim binder på den anden side til et specifikt allosterisk sted på disse kanaler og åbner dem hele vejen, selv når glutamattransmission fjernes. Der vil ingen ende være på denne udveksling. Ifølge forskning skrevet i parasitologilitteraturen binder makrocykliske lactoner som milbemycinoxim meget stærkt og bryder ikke let bindinger. Dette gør effekten stærk og lang-varig.

Hvorfor denne aktivering er irreversibel i parasitter

Parasitten kan ikke kontrollere strømmen af ​​ioner hen over nervemembranen, når først kanalen låses åben. Det neuromuskulære kryds, hvor nerver og muskler taler med hinanden, bliver fyldt med kloridioner. Hvirvelløse dyr er, i modsætning til pattedyr, meget afhængige af GluCl-kanaler for at kontrollere deres muskler. Milbemycinoximpulver kan forårsage denne forstyrrelse uden at forårsage lignende skader hos hunde, katte eller mennesker, fordi disse veje ikke eksisterer i dyrs nervesystemer. Dets sikkerhed ved veterinær brug er baseret på dets evne til selektivt at virke på visse celler.

Den ioniske kaskade, der deaktiverer parasitten

Når glutamat-lukkede kloridkanaler åbner, kan de ikke lukkes igen. Dette lader kloridioner strømme ind i cellen med en usædvanlig hurtig hastighed. Den elektriske ladning af cellemembranen ændrer sig meget på grund af denne hurtige bølge af ioner. En neuron har et nøje afbalanceret hvilepotentiale, som er en lille negativ ladning inde i cellen sammenlignet med ydersiden. Når for mange negativt ladede kloridioner kommer ind i en celle, bliver indersiden endnu mere negativt ladet. Dette kaldes hyperpolarisering.

Hyperpolarisering er forfærdeligt for nervekommunikation. Aktionspotentialer er korte elektriske spidser, der bevæger sig langs nervefibre og tillader neuroner at tale med hinanden.

Aktionspotentialer kan ikke ske, når membranpotentialet falder for langt under affyringstærsklen. Der er stilhed i neuronen. Denne stilhed er som døden for en parasit, der har brug for nerver og muskler for at tale med hinanden hele tiden for at bevæge sig, spise og formere sig.

Understøttende beviser fra farmakologisk forskning

Forskere, der har undersøgt farmakodynamikken af ​​makrocykliske lactonkemikalier, har fundet ud af, at mængden af ​​kloridindstrømning er direkte relateret til antallet af parasitdødsfald. Når det bruges i terapeutiske doser som 2,3 mg, 5,75 mg, 11,5 mg og 23,0 mg tabletter til hunde,

milbemycinoximpulvernår plasmakoncentrationer høje nok til at holde GluCl-kanalaktivering i gang, så længe lægemidlet stadig er i kroppen. Kemikaliet når sine højeste niveauer i fedtvæv 4-8 timer efter indtagelse gennem munden. Det er derfor, den har et solidt 30-dages beskyttelsesvindue.

Fra tavse neuroner til immobile parasitter

Neuronal hyperpolarisering bremser ikke bare en parasit ned; det fjerner al dens evne til at bevæge sig sammen. Neuromuskulære axoner hos orme og leddyr er afhængige af hurtige, gentagne elektriske beskeder for at holde musklerne tonede og tillade dem at bevæge sig. Når disse beskeder stopper, får muskelceller ingen anvisninger om, hvordan de skal trække sig sammen. Parasitten går ind i en tilstand kaldet slap lammelse, hvilket betyder, at den holder op med at bevæge sig, uanset om den vil eller ej.

Denne lammende effekt kan ses i en lang række målorganismer. Når hjerteorm mikrofilariae kommer ind i blodbanen, mister de deres evne til at bevæge sig og kan ikke gå til nye vævssteder.

Rundorme og hageorme, der lever i tarmen, kan ikke holde på tarmens væg, blive på plads eller formere sig. Mider kan ikke længere grave gennem de øverste lag af huden. Den biokemiske årsag er den samme for alle disse typer af parasitter: åbningen af ​​GluCl-kanaler, der ikke kan lukkes igen, hvilket stopper nervesignaler.

Kliniske observationer, der bekræfter mekanismen

Dette molekylære billede understøttes af veterinære kliniske data. Undersøgelser af hunde, der har fået milbemycinoxim, viser, at mikrofilarier begynder at forlade blodbanen få timer efter, at lægemidlet er givet. Inden for 48 til 72 timer efter dosis falder antallet af rundorm og hageorm æg i afføringen kraftigt.

Inden for 72 timer efter at have fulgt de rigtige behandlingsplaner falder antallet af mider hos mennesker med sarkoptisk skabb med mere end 95 %. Disse resultater er mere tilbøjelige til at ske med et lægemiddel, der blokerer nervefunktionen på kanalniveau end med et, der bare roder med metaboliske veje.

Fraværet af GluCl-kanaler hos pattedyr

Fra et medicinsk synspunkt er det mest interessante vedmilbemycinoximpulverer hvor selektiv den er. Glutamat-lukkede kloridkanaler findes ikke i pattedyr, såsom hunde, katte og mennesker. Hos pattedyr kaldes hæmmende chloridkanaler for GABA-gated kanaler, og de har en anden struktur i, hvordan de forbindes. Milbemycinoxim binder godt til GluCl-kanaler, men interagerer ikke med GABA--styrede kanaler på en meningsfuld måde i terapeutiske mængder. Denne forskel i struktur er hovedårsagen til, at forbindelsen ikke udgør en stor neurologisk risiko for hvirveldyr.

Blod-hjernebarrieren som en ekstra beskyttelse

Blod-hjernebarrieren beskytter hvirveldyrs neurale væv, selv når milbemycinoxim når dertil. Hos dyr med et fungerende MDR1 (ABCB1) gen, kommer kemikaliet ikke særlig godt igennem denne barriere. På grund af dette er det et godt valg for racer som Collies, der har MDR1-gener, der gør det svært for lægemidler at forlade centralnervesystemet. Milbemycinoxims farmakokinetiske struktur gør det mere sikkert for følsomme racer end ældre lægemidler i avermectin-klassen.

Den fulde sekvens af eliminering af parasitter

En rimelig kæde af molekylære hændelser fører fra at tage stoffet til at insekten dør. Milbemycinoxim absorberes gennem fordøjelsessystemet, cirkulerer gennem blodet og når parasitvæv i mængder, der er for høje til, at GluCl-kanalreguleringen virker. Du kan ikke lukke kanalerne. Nervecellen er fyldt med klorid. Det begynder at blive hyperpolariseret. Handlingspotentialer stopper. Muskler mister deres form. Parasitten kan ikke bevæge sig, fodre, formere sig eller komme væk fra immunsystemet. Værtens immunsystem og kropsfunktioner-som tarmperistaltik, blodgennemstrømning og pleje-og slipper derefter af med parasitterne, når de ikke kan udføre deres arbejde.

Hvorfor bredspektret-effektivitet følger af denne mekanisme

Milbemycinoximpulver virker på en bred vifte af parasitter uden at kræve forskellige processer for hver type, fordi strukturen af ​​GluCl-kanaler er den samme i mange hvirvelløse grupper. Nematoder, arachnider (som mider) og insektlarver (som lopper) bruger alle den samme type kanal, selvom de specifikke kanalunderenheder, de bruger, er forskellige. Formen af ​​lægemidlets molekyler lader det interagere med disse forskelle med tilstrækkelig affinitet til at have antiparasitiske virkninger på både larve- og voksenstadier af forskellige arter. Fordi det kan fungere med mange forskellige lægemidler, er det en nyttig forbindelse til både enkeltlægemiddel og kombinationsprodukter.

Milbemycin oxim pulverbeskadiger parasitnerveceller på en nøjagtig og velkendt måde: den binder permanent til glutamat-lukkede kloridkanaler, oversvømmer dem med chloridioner, gør nervemembranen mere negativt ladet og stopper al kommunikation mellem nerve-til-muskler. Fordi pattedyr ikke har målkanalen i deres nervesystemer, bliver parasitterne lammet og dør, men pattedyrene, de lever af, er sikre. Denne mekanisme er det, der får stoffet til at virke mod en lang række parasitter, og hvorfor det er sikkert for hunde, katte og følsomme racer.

Vi hos Bloomtechz sælger milbemycinoximpulver af farmaceutisk-kvalitet. Vores behandling er GMP-certificeret og baseret på over 12 års erfaring med organisk syntese. Vores fabrik har godkendelser fra USA-FDA, EU-GMP, PMDA og CFDA, hvilket betyder, at hver batch opfylder de strengeste internationale standarder. Vi kan hjælpe dig med dit projekt fra laboratorieskalaen til bulkproduktion, uanset om du har brug for API-pulver, tilpassede-doserede tabletter eller OEM-formuleringer. Vores R&D- og QA-teams er her for dig. Som reel leverandør afmilbemycinoximpulver, vi har kunder i USA, Japan, Tyskland, Australien og andre steder. Kontakt Bloomtechz med det samme for at se, hvordan vores kvalitet, nøjagtighed og pålidelighed er anderledes.

Send os en besked påSales@bloomtechz.com.

1. Cully, DF, Vassilatis, DK, Liu, KK, Paress, PS, Van der Ploeg, LH, Schaeffer, JM, & Arena, JP (1994). Kloning af en avermectin-følsom glutamat-styret kloridkanal fra Caenorhabditis elegans. Nature, 371(6499), 707-711.

2. Geary, TG, Sims, SM, Thomas, EM, Vanover, L., Davis, JP, Winterrowd, CA, & Thompson, DP (1993). Haemonchus contortus: ivermectin-induceret lammelse af svælget. Experimental Parasitology, 77(1), 88–96.

3. Prichard, RK, Ménez, C., & Lespine, A. (2012). Moxidectin og avermectinerne: Slægtskab, men ikke identitet. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 134-153.

4. Wolstenholme, AJ, & Rogers, AT (2005). Glutamat-lukkede kloridkanaler og virkemåden for avermectin/milbemycin-anthelmintika. Parasitologi, 131(Supplement), S85–S95.

5. Campbell, WC (red.). (1989). Ivermectin og Abamectin. Springer-Verlag.

6. Lespine, A., Ménez, C., Bourguinat, C., & Prichard, RK (2012). P-glykoproteiner og andre multilægemiddelresistenstransportører i anthelmintikas farmakologi: Udsigter til at vende transport-afhængig anthelmintikaresistens. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2, 58–75.