Klinisk farmakologisk forskning på paliperidon

Absorption

Paliperidon fås i både oral udvidet frigivelse (ER) tabletform og som en langtidsvirkende injicerbar suspension (Paliperidone Palmitate). Den orale ER-tablet bruger den osmotiske-kontrollerede frigivelse af oral leveringssystem (OROS), som giver mulighed for gradvis frigivelse af lægemidlet over en 24- timeperiode. Dette resulterer i relativt glatte daglige plasma-paliperidonkoncentrationer med lavt top-til-tro-udsving ved stabil tilstand.

Efter oral administration nås den maksimale plasmakoncentration (CMAX) af paliperidon cirka 24 timer efter dosering. Absorptionen af ​​paliperidon forbedres, når lægemidlet tages med mad, med en stigning i absorptionshastigheden på ca. 60%.

Fordeling

Paliperidon har en stor mængde distribution, estimeret til at være omkring 487 liter. Det er meget bundet til plasmaproteiner med en plasmaproteinbindingshastighed på 74%. Denne høje proteinbinding antyder, at paliperidon er mindre tilbøjelig til at blive påvirket af lægemiddelinteraktioner, der involverer proteinfortrængning.

Metabolisme og eliminering

Paliperidon elimineres primært uændret i urinen, med ca. 59% af den administrerede dosis udskilles som moderforbindelse. Resten metaboliseres primært gennem ikke-enzymatiske veje og udskilles i urinen og fæces.

In vitro -undersøgelser har indikeret, at paliperidon er et substrat for CYP2D6 og CYP3A4 -enzymer. Imidlertid har in vivo -undersøgelser ikke understøttet en klinisk signifikant rolle for disse enzymer i metabolismen af ​​paliperidon. Dette antyder, at paliperidon er mindre tilbøjelig til lægemiddelinteraktioner, der involverer CYP -enzymer sammenlignet med andre antipsykotika.

Den terminale halveringstid for paliperidon er cirka 23 timer, hvilket muliggør dosering en gang dagligt. Den langtidsvirkende injicerbare form af paliperidon (paliperidon palmitate) har en mere langvarig frigørelsesprofil med terapeutiske koncentrationer opretholdt i op til en måned efter en enkelt injektion.

Akut behandling

Flere randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg har evalueret effektiviteten af ​​paliperidon ved den akutte behandling af skizofreni. Disse undersøgelser har konsekvent vist, at paliperidon er bedre end placebo til at reducere symptomer, målt ved den positive og negative syndromskala (PANSS).

For eksempel i en 6- uges undersøgelse, der involverede 628 patienter med skizofreni, Kane et al. fandt, at paliperidon i doser på 6, 9 og 12 mg/dag var signifikant mere effektiv end placebo til reduktion af PANSS samlede score. Lignende resultater blev observeret i andre undersøgelser, hvor paliperidon viste effektivitet ved doser i området fra 3 til 15 mg/dag.

Vedligeholdelsesbehandling

Paliperidon er også blevet undersøgt for sin effektivitet i vedligeholdelsesbehandlingen af ​​skizofreni. I en langvarig undersøgelse, der involverede 205 patienter, Kramer et al. fandt, at paliperidon var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre tilbagefald. Mediantiden til tilbagefald var signifikant længere i paliperidongruppen sammenlignet med placebogruppen.

Andre indikationer

Foruden skizofreni er paliperidon blevet undersøgt for sin effektivitet til behandling af skizoaffektiv lidelse. Det har vist sig at være effektivt som monoterapi eller som et supplement til humørstabilisatorer og/eller antidepressiva i behandlingen af ​​denne tilstand.

Almindelige bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger af paliperidon inkluderer:

• Ekstrapyramidale symptomer (EPS): Disse inkluderer Akathisia, Dystonia, Parkinsonism og Tardive dyskinesi. Forekomsten af ​​EPS med paliperidon er generelt lavere end med typiske antipsykotika, men kan stadig forekomme, især ved højere doser.
• Vægtøgning: Vægtøgning er en almindelig bivirkning af paliperidon, hvor nogle undersøgelser rapporterer en gennemsnitlig vægtøgning på 2-3 kg over 6-12 måneders behandling.
• Sedation og somnolens: Patienter kan opleve døsighed eller træthed, især i de indledende behandlingsfaser.
• Ortostatisk hypotension: Paliperidon kan forårsage et fald i blodtrykket ved at stå, hvilket fører til svimmelhed eller besvimelse.
• Prolactinhøjde: Paliperidon kan øge prolactinniveauerne, hvilket kan føre til symptomer såsom galactorrhea, amenoré, gynecomastia og seksuel dysfunktion.

Alvorlige bivirkninger

Selvom sjældent, paliperidon har været forbundet med alvorlige bivirkninger, herunder:

• Neuroleptisk ondartet syndrom (NMS): En potentielt livstruende tilstand, der er kendetegnet ved feber, muskelstivhed, autonom ustabilitet og ændret mental status.
• QT forlængelse: Paliperidon kan forlænge QT -intervallet, hvilket kan øge risikoen for ventrikulære arytmier. Patienter med en historie med QT -forlængelse, hjertesvigt eller andre hjerteforhold skal overvåges nøje.
• Tardiv dyskinesi (TD): En potentielt irreversibel bevægelsesforstyrrelse, der er kendetegnet ved ufrivillige, gentagne bevægelser. Risikoen for TD øges med langvarig brug af antipsykotika.

Lægemiddelinteraktioner

Paliperidon er mindre tilbøjelig til lægemiddelinteraktioner sammenlignet med andre antipsykotika på grund af dets minimale stofskifte af CYP -enzymer. Det er dog stadig vigtigt at overvåge for potentielle interaktioner, især med lægemidler, der forlænger QT -intervallet eller påvirker centralnervesystemet.

Ældre patienter

Ældre patienter kan være mere følsomme over for de bivirkninger af paliperidon, især EPS, ortostatisk hypotension og sedation. Lavere indledende doser og langsommere titrering kan være nødvendig i denne population.

Pædiatriske patienter

Sikkerheden og effektiviteten af ​​paliperidon hos pædiatriske patienter er ikke blevet fastlagt. Imidlertid er det blevet undersøgt hos unge i alderen 12-17 år med skizofreni, med resultater, der antyder, at det generelt er godt tolereret og effektivt i denne aldersgruppe.

Patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion

Patienter med nyre- eller leverdæmpning kan kræve dosisjusteringer på grund af ændret lægemiddelmetabolisme og eliminering. For patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion er ingen dosisjustering generelt nødvendig. For patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion er den maksimale anbefalede dosis 6 mg/dag. For patienter med nedsat leverfunktion anbefales der ingen dosisjustering til mild til moderat svækkelse, men der skal udvises forsigtighed hos patienter med alvorlig svækkelse.